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张文宏说的迄今最科学新冠诊疗方案,背后有哪些依据?

来源:澎湃新闻网 3-18 贺梨萍

3月15日晚间,国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》,对病例发现和报告程序、病例收治、抗病毒治疗、解除隔离及出院标准等多个方面进行了重点修订。同时将不久前在国内附条件批准的辉瑞抗病毒药物PF-07321332/利托那韦片(Paxlovid)、我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物(安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液),以及近日才增加的抗原检测补充手段等写入了诊疗方案。

这一最新诊疗方案获得了诸多好评。在3月17日上午上海举行的第125场新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会上,上海市新冠肺炎医疗救治专家组组长、华山医院感染科主任张文宏表示,从第一版到第九版,迄今为止,从对新冠病毒一无所知,最早诊疗方案都是凭医学方面的经验制定,随着科学证据越来越多,最终诊疗方案必须完全基于科学制定一个最合理的方案。

他提到一个细节,3月16日晚间,其在感染传染病领域邀请了五六十位专家在网络上进行了一次闭门大讨论,“大家得出一个结论,这次诊疗方案是目前所有版本中最科学、最好的。”

就在3月16日当天,著名感染病学专家、深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者采访时也同样表示,“在疫情发展2年多之后,我们有了充分的研究结果,有了充分的证据,讲科学地去进行新冠病例的诊疗和管理。”

长期跟踪新冠病毒突变的清华大学医学院副研究员张绮博士也对澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者表示,奥密克戎变异株与以往流行株有区别,传播较快,但临床症状整体上是相对较轻,比如患者以无症状感染者和轻型病例为主。“所以我认为国家非常及时地对诊疗方案做了相关调整,表现了合理性和科学性。”

这一迄今最科学合理的诊疗方案,背后又有哪些具体的研究和临床数据支撑?

“以无症状感染者和轻型病例为主”

第九版做出的一处较大修订,即对轻型病例实行集中隔离管理,相关集中隔离场所不能同时隔离入境人员、密切接触者等人群。隔离管理期间应做好对症治疗和病情监测,如病情加重,应转至定点医院治疗。

此外,普通型、重型、危重型病例和有重型高危因素的病例应在定点医院集中治疗,其中重型、危重型病例应当尽早收入ICU治疗,有高危因素且有重症倾向的患者也宜收入ICU治疗。

对于该修订,国家卫健委医政医管局指出,根据各地反映的“奥密克戎变异毒株患者以无症状感染者和轻型病例为主,大多不需要过多治疗,全部收治到定点医院会占用大量医疗资源”等意见,进一步完善了病例分类收治措施。

实际上,早在今年1月,天津、河南安阳迎战奥密克戎时,中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友第一时间就表示,奥密克戎症状较轻,发现更难,更易传播,对于群体防范是一大挑战。

奥密克戎变异株最早于2021年11月9日在南非的病例样本中发现。今年的1月7日,首次报告发现奥密克戎的团队,即南非柳叶刀实验室、博茨瓦纳-哈佛艾滋病研究所伙伴关系等研究团队,在顶级学术期刊《自然》(Nature)发文描述了新冠病毒变异株奥密克戎在南非被鉴定的经过以及早期的快速传播。

研究团队提到,从2021年11月中旬开始,南非经济中心豪登省的COVID-19病例迅速增加。病例数和检测阳性率的上升首先在豪登省北部城市茨瓦内(比勒陀利亚)发现。同时,病例的增加伴随着赛默飞世尔TaqPath检测试剂盒中S基因靶基因失效(SGTF)频率的增加。自此,奥密克戎主导了南非的第四波疫情。

随后的1月19日,顶级医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)刊发了南非SARS-CoV-2奥密克戎变异株临床严重程度的早期评估。研究把南非国家的COVID-19病例数据、SARS-CoV-2实验室检测数据、SARS-CoV-2基因组数据,以及COVID-19病例住院数据进行了数据关联。

研究结果显示,2021年10月1日(第39周)至2021年12月6日(第49周)期间,南非共报告161328例COVID-19病例。38282人通过上述TaqPath PCR检测被确诊,其中29721例为SGTF感染和1412例为非SGTF感染。SGTF感染比例从第39周的2人63人(3.2%)增加到第48周的21978人22455人(97.9%)。

控制住院相关因素后,SGTF感染者的住院率显著低于非SGTF感染者(256人10547人,2.4%vs121人948人,12.8%;调整比值比[aOR]为0.2,95%CI0.1–0.3)。控制疾病严重性相关因素后,SGTF与非SGTF感染的住院患者重症几率相近(42人204人,21%vs45人113人,40%;调整比值比[aOR]为0.7,95%CI0.3–1.4)。控制疾病严重性相关因素后,与早期德尔塔变异株的感染者相比,SGTF感染者的重症概率显著降低(496人793人,62.5%vs57244人,23.4%;调整比值比[aOR]为0.3,95%CI0.2-0.5)。研究团队认为,这项早期分析提示,与同期诊断的非SGTF感染者相比,SGTF感染者的住院率显著降低。与早期感染德尔塔变异株的个体相比,SGTF感染者发展成重症的概率明显降低。他们同时分析,重症概率的降低可能部分由于既往免疫。

奥密克戎早期席卷的另一个国家英国也观察到类似结论。爱丁堡大学在去年12月发布的一项研究指出,奥密克戎引发的住院风险比德尔塔低2/3,伦敦帝国理工学院发布的一项研究也指出,奥密克戎感染者入院治疗的比率比其它毒株低20%-25%,住院超过一晚以上的比率更要比德尔塔低45%,与之前没有感染过的病人相比,曾经感染过新冠的人住院的可能性低50-60%。

在上述《柳叶刀》研究刊发的同期,香港大学公共卫生学院、世卫组织传染病流行病学和控制合作中心的联合主任Benjamin J Cowling教授等人同期刊发了一篇评论文章。他们写道,在早期流行浪潮中,感染奥密克戎变异株的患者比感染德尔塔变异株的患者显著降低了严重疾病的几率。“这些有用的发现来自国家级COVID-19医院监测数据,这令人放心地证实了早期指标,即奥密克戎变异株可能导致不那么严重的疾病和社会破坏,并减少对医院资源的影响。”

而中国本土的数据方面,在国务院联防联控机制3月15日召开的新闻发布会上,国家卫生健康委疾控局副局长、一级巡视员雷正龙表示,当前奥密克戎变异株已经成为全球和我国境外输入以及本土疫情的优势毒株。奥密克戎变异株比其他新冠病毒变异株的传播力明显增强。近两个月奥密克戎BA.2亚分支所占的比例也明显增加,传播力也是进一步增强的,并且我们发现感染者临床表现以无症状和轻型为主,导致疫情隐匿性传播,发现比较晚,造成近期的本土疫情频繁发生,给我们溯源和防控增加了难度。

国家卫生健康委医政医管局局长焦雅辉则具体谈到吉林省的病例情况,吉林省截至3月15日上午在院病例8201例,其中吉林市危重型2例、重型2例,长春市重型2例,普通型占比大概是4%左右。也就是说95%以上的患者是无症状感染者和轻型病例。

当然,Cowling教授也提醒道,了解奥密克戎引起严重疾病的几率很重要。但是,即使总体临床表现较轻微,也可能被奥密克戎变异株感染的增加所抵消,这可能会造成相当大的社会混乱。

更有效阻止疾病发展为重症

对于收治在定点医院的新冠患者,如何阻止其疾病发展,是临床的重要任务。

对于抗病毒治疗部分,第九版诊疗方案也做了进一步规范。其中重要的修订是,将国家药监局批准的两种特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案,即:PF-07321332/利托那韦片(Paxlovid)和国产单克隆抗体(安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液)。

张文宏在发布会上也提到,在治疗药物方面,小分子药物以及中国自己的抗体药里面都有,“以前没有效果的或者效果不确定的药物全部被删除。”

卢洪洲也对澎湃新闻记者表示,“有了有效的抗病毒治疗药物以及中和抗体,我们就要尽早使用。如果在患者疾病早期能够被使用,就可以大大降低病毒的载量,抑制病毒的复制。”他还提到一点,因为体内病毒减少了,或者是病毒很快就消失了,那么由病毒而导致的对患者各个脏器的损伤就会阻止,也就不会发展为重症。

他认为,早期使用抗病毒治疗药物以及中和抗体,可以有效地阻止患者重症化。“病人也不至于花很长时间排毒,减少了传染性,就可以缩短他的住院时间。”

Paxlovid和安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液目前也均有充分的临床数据。

此前的2月11日,国家药监局发布消息称,根据《药品管理法》相关规定,按照药品特别审批程序,进行应急审评审批,附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片利托那韦片组合包装(Paxlovid)进口注册。Paxlovid在美国的获批时间则是当地时间2021年12月22日。

Paxlovid为口服小分子新冠病毒治疗药物。根据辉瑞此前公布的数据,与安慰剂相比,Paxlovid在出现症状后的3天内服用,能将轻度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。该药在国内用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者,例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液则是我国首个自主研发的抗新冠病毒抗体药物。2021年12月8日晚间,由清华大学医学院张林琦教授团队、生命学院王新泉教授团队与深圳市第三人民医院张政教授团队、腾盛华创医药技术(北京)有限公司共同研发的这一抗体药物正式被国家药监局批准上市。

安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型(包括住院或死亡)高风险因素的成人和青少年(12-17岁,体重≥40kg)新型冠状病毒感染(COVID-19)患者。其中青少年(12-17岁,体重≥40kg)适应证人群为附条件批准。其获批是基于美国国立卫生研究院(NIH)支持的ACTIV-2的3期临床试验,包括847例入组患者的积极中期及最终结果。最终结果显示,与安慰剂相比,安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%(中期结果为78%),具有统计学显著性。

据此前发布的数据,虽然安巴韦单抗对抗奥密克戎变异株的活性显著下降,但罗米司韦单抗并不受奥密克戎变异株所影响。最终,安巴韦单抗罗米司韦单抗联合疗法保持了对奥密克戎变异株的中和活性。这是全球为数不多对奥密克戎变异株还保持较好中和活性的抗体疗法之一。

腾盛华创首席执行官罗永庆此前对澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者表示,与小分子药物相比,中和抗体有几个不同的特点。“首先,大分子中和抗体的作用机制与小分子药物不一样,大分子中和抗体通过静脉滴注立刻起效,这对于复制十分迅速的病毒,起到的抑制作用会更好,从这个层面来说,中和抗体具有优势,通过静脉注射迅速达到最高的血液浓度以中和病毒。”他认为,综合来看,中和抗体是从预防感染到阻断轻度感染变成重度感染以及死亡的全程管理的药物。

张绮也对澎湃新闻记者表示,第九版增加了特效药的使用是一亮点,是我国和全球药物研发成功的体现,结合分类收治策略,可以大大降低重症和死亡的发生率。

具体谈到安巴韦单抗和罗米司韦单抗,她表示,“这一组合抗体药物是我国自主研发的药物,安全性好,和其他药物的相互影响小,治疗窗口长达确诊后10天,且只进行一次性的注射,患者可获得长期的免疫保护作用。”

看转阴,还是看传染性?

此外,对于患者的出院标准以及出院后如何管理,第九版方案也被视为是一次“大调整”。

张文宏谈到,比如出院后的管理,隔离14天还是21天?当然,一般认为隔离越久越安全,但是制定出院后管理这方面的方案,我们要进行科学制定。第二,病毒低到多低才没有传染性?现在看到病毒都喜欢讲CT值,认为病毒载量越低越好,但一旦越低越好就不科学。比如有些病人4个月都不转阴,是不是意味着我们要把这个人在定点医院隔离4个月呢?肯定要给出一个最科学核酸出院的标准。

第九版中引入的一个关键标准是核酸Ct值≥35。将解除隔离管理及出院标准修改为“连续两次新型冠状病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35(荧光定量PCR方法,界限值为40,采样时间至少间隔24小时),或连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性(荧光定量PCR方法,界限值低于35,采样时间至少间隔24小时)”。另外,将“出院后继续进行14天隔离管理和健康状况监测”修改为“解除隔离管理或出院后继续进行7天居家健康监测”。

病原检测领域使用最广泛的核酸检测方法,即聚合酶链式反应PCR,该方法能够快速复制数百万到数十亿份的特定DNA片段。而新冠病毒包含一个非常长的单链RNA基因组,用PCR检测时,RNA分子必须先通过逆转录酶转化为它们互补的DNA序列,然后新合成的DNA可以通过PCR程序进行扩增,这种方法被普遍称为RT-PCR。用于新冠检测的qRT-PCR(定量逆转录酶-聚合酶链反应)在PCR反应体系中加入了荧光化学物质(荧光染料或者荧光探针)。所谓的Ct值,其完整名称为Cycle Threshold Value,中文翻译为循环数阈值,即荧光信号大于荧光阈值时PCR的循环数。

国内一名新冠检测领域的技术人员对澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者表示,“Ct值越低,代表病毒浓度越高;Ct值越高,则表示病毒浓度越低。”他提到,此次新方案的调整,可视为“对解除隔离管理或出院标准没有之前严格了。”

张绮提到,国内有关研究显示,处于恢复期的感染者在核酸Ct值≥35时,样本中未能分离出病毒,密切接触者未发现被感染的情况。香港大学此前也有研究显示,Ct值在30以上就无法再培养出病毒,基本上无传染风险。

实际上,来自印度的一支研究团队在去年就发表了一项研究,题为“RT-PCR中的Ct值用于确定SARS-CoV-2病毒载量动态:一种减少COVID-19患者隔离时间的方法”,他们用RT-PCR检测了207例感染病例呼吸道样本中SARS-CoV-2的清除时间。结果显示,Ct值大于或等于31例(45.7%)的COVID-19阳性病例中,有相当一部分在首次检测到病毒载量后7天内即转为阴性。在所有COVID-19患者中,无论Ct值如何,60%的患者在首次检测后14天内转阴。

研究团队认为,他们的结果表明了Ct值大于或等于31的COVID-19阳性病例清除病毒的时间较短。他们提出,考虑缩短这一群体的隔离时间,以便在COVID护理中心提供足够的空间,并减轻医疗基础设施的负担。香港大学医学院教授、病毒学家金冬雁近期在就抗原检测接受媒体采访时也表示,“对于Ct值在30-45的人而言,抗原检测结果出现‘假阴性’概率很高,但这些患者没有传染性。对于Ct值在25-30的人,其传染性也比较低。许多抗原检测试剂对Ct值25以下的感染者的检出灵敏度达到95%以上甚至100%。这些正是我们在感染控制中希望找出的传染性强有潜力造成超级传播的人。”

卢洪洲也对澎湃新闻记者表示,已有明确的证据表示,感染者在康复以后,即使病毒检测还没有转阴,但是病毒载量已经很低了,“Ct值已经很高的时候,基本已没有传染性,如果还要再去隔离、再去随访,还有所谓的‘复阳’以后,还要再拉回来随访、隔离,如此反复,浪费大量资源。”他提醒,这没有必要,要讲科学。

编辑:李华山

2022年03月21日 07:33:32

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