阿尔茨海默氏症致病蛋白三维结构“亮相”

来源：中国科学报 2014-7-7 钟华

　　清华大学施一公研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默氏症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物（γ-secretase）精细三维结构，为理解γ-secretase的工作机制及阿尔茨海默氏症的发病机理提供了重要线索。近日，相关成果以长文形式在线发表于《自然》杂志。

　　阿尔茨海默氏症又称老年痴呆症，是一类神经退行性疾病。由于缺乏特效药物，该疾病不但给病人及家属造成极大痛苦，也带来沉重的社会负担。

　　据介绍，γ-secretase分泌酶复合物就像一个垃圾粉碎机，主要作用是将细胞膜上的一些废物蛋白降解成小的片段，让人体再次吸收利用。γ-secretase是由4个膜整合蛋白组成的包含19次跨膜螺旋的复合体，其中早老素Presenilin是执行酶活功能的膜整合蛋白酶活性亚基。目前，科学家已在Presenilin上鉴定出150多个与阿尔茨海默氏症有关联的氨基酸突变。

　　施一公研究组利用瞬时转染技术，在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的γ-secretase复合体。同时，通过对获得的复合物样品进行冷冻电镜分析，最终获得了分辨率达4.5埃的γ-secretase复合物三维结构。

　　该成果让人类第一次看到了γ-secretase的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构（α-螺旋和β-折叠）。该结构显示，γ-secretase膜内部分呈马蹄形，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。依据该三维结构，科学家对阿尔茨海默氏症的研究将开启新篇章。