莲藕做骨，莲花为肉，太乙真人用藕粉和“七色宝莲”为哪吒重塑肉身；尽管遭受重创，金刚狼仍能以惊人的速度修复身体……这些电影里的再生情节，为故事奠定了浓厚的奇幻色彩。

仔细观察，自然界中就蕴藏着类似的再生密码：当蝾螈失去肢体、壁虎断掉尾巴、涡虫头身分离，它们都能神奇地复原。遗憾的是，在漫长的进化长河中，人类内在的再生潜能被逐渐封存，低等脊椎动物拥有的再生能力，却成了部分哺乳动物求而不得的超能力。

器官再生一直是中外科学家想要攻克的难题。今年6月27日，北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院研究员王伟的实验室传来好消息：科研人员在国际上首次发现哺乳动物再生能力调控的关键“分子开关”，并在小鼠耳廓上首次成功实现了哺乳动物器官的完全再生。这是我国在再生医学领域取得的重大原始创新突破，为深入理解高等哺乳动物再生能力丢失机制提供了新思路，也为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。

再生，这种在科幻和神话中频频出现的“超能力”，正在逐渐被人类掌握。

4年磨一剑

2022年10月，北京生命科学研究所王伟实验室，师生们的目光聚焦在几只被麻醉的实验小鼠身上。

王伟小心翼翼地用镊子夹住小鼠的耳廓。仅凭肉眼就能看出，原本无法再生的小鼠耳廓孔洞，在视黄酸的诱导下，已经被再生的组织填满。王伟立刻示意博士研究生林炜锋和贾小慧取样，进行再生相关指标检查。几天后，显微镜连接的电脑屏幕上，覆盖耳孔的再生组织内部软骨、外周神经等清晰可见。

“咱们的论文有了！”王伟的话给学生们吃了一颗定心丸。

随后，师生们又经历了打孔、注射、观察、讨论，无数次失败、推翻，再重启……终于从上千个基因里锁定了一个关键性差异基因，逆转了小鼠耳廓不能再生的表型。这是国际再生领域的一个首创！又经过一段时间的实验和论文打磨，这项成果最终登上了国际顶级期刊《科学》。这也是王伟实验室发表的第一篇论文。

4年磨一剑，出道即巅峰。背后是一个朝阳般的团队。

时间回到2021年1月。彼时，王伟刚刚从博士后出站，进入北京生命科学研究所，成为当年入职的第一位研究员。同样是哺乳动物，为什么有些动物可以再生，另外一些却不行？带着再生领域的经典科学问题，他一边招研究生、创建王伟实验室，一边开启了关于器官再生能力调控的研究。

“器官再生，是个体因疾病或受伤后完全自发地修复受损组织结构，并恢复其原有功能的过程。”王伟从最基础的科学原理讲起。

其实，在自然界中，拥有器官再生能力的动物分布非常广泛。大家熟知的水螅和涡虫，几乎拥有无限的再生能力，从身体上切下一块小组织都能完全再生成完整个体。然而，一些动物的器官在损伤后无法再生，只能通过伤口愈合进行组织修复。比如，人类的中枢神经系统、心脏、肾脏等，都无法通过再生恢复功能。

“整体看来，低等动物表现出较强的再生能力，相对复杂的高等动物再生能力反而较弱。”王伟说，对此，科学界有多种假说。有观点认为，复杂结构或器官的再生是一个耗能耗时的过程，面对有限的食物、激烈的竞争、复杂的环境，选择更为快速且低能耗的伤口愈合，可能更有利于生存；另外一种观点则主张，动物为了更好地适应特定环境，需要进化成符合环境的新性状或者特征，而新性状的产生可能和再生无法兼容。

想要探索再生能力调控的基本原理，找到一个具有普遍性且再生能力多样的哺乳动物器官，是至关重要的一步。于是，团队将视线聚焦在哺乳动物的特有器官——耳廓上。哺乳动物的耳廓，大约在1.6亿年前进化形成，由皮肤、软骨、肌肉、外周神经和血管等复杂组织构成，极大地提高了哺乳动物收集周围环境声音的效率及方向判断的准确性。

为了弄清耳廓再生能力的分布情况，王伟专门绘制了“演化树”，几乎涵盖所有哺乳动物的门类。结果发现，兔子、非洲刺毛鼠和猫，以及一部分蝙蝠，是耳廓可再生的代表性动物，它们的耳朵大多是多功能的——兔子和猫的耳朵有散热的功能，可以调节体温，而蝙蝠的耳朵有回声定位功能；小鼠、大鼠、沙鼠等动物损伤的耳廓则不能再生。

由此可见，不同哺乳动物的耳廓再生能力存在明显差异，通过研究这种差异，或许能够发现重启再生能力的秘密。确定好研究对象，王伟带领四五名研究生，开启了这项科研工作。

寻找再生“开关”

实验操作并不难。师生们根据领域内已有的经验建立了耳廓损伤模型，在小鼠、兔子的耳廓上分别打了约2毫米及4毫米的贯穿圆孔，并观察孔洞组织能否再生。几轮实验后，团队成员发现，兔子耳廓上的孔洞一个月后就会被再生组织填满，并进一步再生出软骨等结构；小鼠则完全相反，耳廓上的孔洞一直存在。

仔细观察小鼠耳廓孔洞，师生们有了新发现。“小鼠耳廓损伤后，可以正常产生芽基组织。”王伟从电脑中找出一张照片，显微镜下，小鼠耳廓伤口处出现一群高度异质性的细胞，并特异性表达芽基相关基因，“这就是芽基组织，它的出现是器官再生早期阶段的一个标志，也是多种器官再生的必要条件。”

与兔子能够填满孔洞的芽基组织不同，小鼠的芽基组织无法继续生长至孔洞闭合。这也表明，可再生物种与不可再生的物种的芽基组织细胞基因表达谱和细胞分化进程存在差异。只要找到造成这种差异的核心基因，或许就能找到激活再生的分子开关。

这个关键的发现，把研究范围从几千个基因缩小至100多个基因，这项工作从大海捞针变成了耐心测试，每一步都需要走稳，稍有不慎就有可能错过最关键的分子。

“100多个基因，每个都要包装用于基因过表达的病毒，随后需要进行耳廓病毒注射，从注射到获得稳定的基因表达至少需要两个星期；给兔子和小鼠耳廓打孔，需要观察一个月。每个基因都如此，时间和精力成本很高。”王伟团队一边做实验，一边利用空间转录组测序、细胞谱系追踪等技术，进一步缩小基因范围。

接着，又是多轮漫长的实验。过程中，有学生打起了退堂鼓，王伟便用自己的科研故事“现身说法”。

王伟在博士后研究期间，曾利用新动物模型非洲鳉鱼开展类似的再生研究。整整4年，他才从200多个基因中筛选出一个具有功能的再生特异性增强子。“科研的道路上，成功者是少数，每个人都是艰难前行的孤勇者。有些人半途而废，但坚持下来的就有可能成功！”王伟向团队成员发出邀请，“已经到了研究的关键环节，我们必须要有坚定的信心，只要方向是对的，坚持走下去就会有突破！”

经过团队成员的共同努力，筛选范围再次缩小。“我们鉴定出了9个潜在的关键性差异基因，并发现其中两个基因的重新激活可促进再生。”王伟说，一种可以合成视黄酸的基因Aldh1a2引起了大家的注意，“视黄酸是一种常见的维生素A活性代谢物，与细胞发育密切相关。小鼠耳廓再生失败也许与视黄酸合成不足有关。究其根本，是因为基因Aldh1a2的表达不足。”

进一步研究发现，兔子的基因组中保留了负责调控基因Aldh1a2的关键DNA序列，就像基因表达的“开关”，在耳廓受伤时会被强烈激活，从而源源不断产生视黄酸，帮助组织再生。但在小鼠基因组中，可调控该基因的“开关”大都消失了，导致视黄酸产量不高，无法完成再生。

当师生们尝试为小鼠补充视黄酸后，他们惊喜地发现，小鼠耳廓的伤口不再只是简单愈合，而是实现了再生。将特定增强子导入小鼠的基因组，也能显著提升该基因的表达并促进再生。

“这相当于我们人为按下了再生的‘开关’。”王伟说，这是再生领域的重要突破，也为实现其他重要器官的再生带来了新的希望。

从发育到再生

回望过去10余年，王伟直言，科研之路虽有坎坷、有停滞，但努力之后总有收获。

博士学习期间，王伟的研究方向是果蝇发育性别差异的分子机制。2013年，王伟即将博士毕业，一次，在参加学术会议时，他偶然听了一场小型再生研讨会，发现器官再生研究是一个飞速发展、充满机遇的新兴领域。

发育、衰老、再生，三个生物学主题彼此之间有着千丝万缕的联系，分子机理遥相呼应，这让他下定决心——进入器官再生领域。两个月后，王伟参加了一期“胚胎生物学”暑期培训班，遇到了多年深耕于涡虫器官再生领域的导师。随后，他加入导师的实验室，开展博士后研究工作。

这次，王伟的研究对象是非洲鳉鱼，这是一种生存于非洲干旱地区的、拥有独特生物学特性的野生小鱼，生长速度极快，可自发休眠，平均寿命只有4到6个月。

“当时在再生领域，研究者最常用的、可进行复杂遗传操作的模式脊椎动物是斑马鱼和小鼠，斑马鱼再生能力强，而小鼠多数器官不具备再生能力。但考虑到它们之间的差异太大，直接比较难以判断差异背后的生物学意义。如果我们能直接比较亲缘关系相对较近的斑马鱼和非洲鳉鱼，就可能会有新发现！”王伟兴奋地说，找到再生和不可再生的器官并进行比较研究，能更快地揭示再生能力丢失或获得的机制。

但是，对于科研人员来讲，接触一个新的研究对象，就意味着面临新的挑战。“当时我们都不知道这个新的研究能开展到什么程度，潜力和风险并存，但我们都觉得应该试试。”王伟说。

为此，导师特意腾出了一间办公室，专供王伟在里面养鱼，又从合作方获取了80颗鱼卵。这就是王伟拥有的一切。可一开始，鱼卵孵化就出了问题：80颗鱼卵只孵出了10条小鱼。王伟一边盼着它们能尽快交配繁殖，一边想方设法优化饲养条件，让小鱼能茁壮生长。

在实验室中模拟野生生物生长的环境，个中艰辛，王伟深有体会。接下来整整两年的时间里，王伟每天都忙着给二三十缸的非洲鳉鱼换水，摸索它们孵化、发育、繁殖的实验条件，还要时常面对同事的“不看好”。

2015年底，他终于在实验室建成了非洲鳉鱼的养殖系统，稳定地培育出健康的小鱼。

第一批断鳍再生实验马不停蹄地启动了。因为非洲鳉鱼的寿命非常短，王伟和导师最初的预期是它的再生能力应该比较弱。此前合作实验室所做的初步实验也表明，对于非洲鳉鱼来说，断“鳍”确实难再续。但出乎意料的是，王伟从第一批非洲鳉鱼身上割下一截鱼鳍的一周后，新的鱼鳍竟然很快地长了出来！

重复实验之后，王伟不仅确认了这一事实，还找到了出现不同结果的原因：前者的再生实验是切割年老鳉鱼的尾鳍，尾鳍再生能力显著减弱；王伟切割的是年轻鳉鱼的尾鳍，再生能力相对较强。这说明非洲鳉鱼尾鳍的再生能力会随年龄增长而衰退。

实验结果与预期背道而驰，王伟立刻调整了思路，将研究方向转变为：在尾鳍再生的过程中，非洲鳉鱼与斑马鱼中存在哪些共同的再生调控机制？

紧接着就是团队成员“耳熟能详”的经历——4年苦寻一个具有功能的再生特异性增强子。当筛选一度陷入停滞时，王伟看到了杜克大学团队发表的一篇关于再生响应增强子的论文，给他带来了灵感，成为破局的关键。

增强子是分布在基因组中的一些DNA片段，能通过激活其他基因的转录效率，实现对基因表达的调控功能。“也许基因的选择性表达才是器官再生启动的关键？”王伟觉得自己此前专注于寻找再生特异性基因的想法可能走错了方向。

于是，王伟又调转方向，搜索斑马鱼和非洲鳉鱼在损伤刺激下响应损伤的增强子片段。最终，找到了具有功能的再生响应增强子。

有趣的是，比较两种生活环境差异很大的鱼类之后，王伟发现，再生响应增强子是可进化的，同时提出了“增强子功能性变化是导致脊椎动物再生能力不均匀”的理论模型。

2020年9月4日，该发现在国际顶级期刊《科学》上发表。

如今，在北京海关的支持下，王伟又把“老搭档”非洲鳉鱼引入国内，在北京生命科学研究所进一步探索再生的秘密。

“这是我国在科研领域首次引入新型模式生物，为科研用模式生物进口提供了可复制、可推广的经验，也填补了我国脊椎动物新模型空白。”王伟说，这些小鱼将为器官再生和抗衰老研究提供更为有效的遗传筛选模型。其极短的生命周期及独特的生物学特性，将助力团队系统性解析脊髓再生及衰老引起的再生能力衰退的分子机制。

王伟正带领团队行走在探索生命自愈密码的征途上，向世界发出中国强音。“未来，或许可以通过寻找导致器官再生能力丢失的关键分子，解决大脑、心脏等复杂器官疾病的治疗难题。当然，随着器官结构的复杂程度提高，定位‘开关’的难度也将成倍增长，我们要走的路还很长。”他笑着说，自己有信心。

编辑：李华山