清华新闻网6月1日电 L型电压门控钙离子通道（L-type Voltage-gated Calcium Channel，CaV1）作为介导细胞钙信号的重要膜蛋白，在心脏、神经电生理系统发挥着重要作用。CaV1通道是由多个亚基蛋白组装而成的分子机器，根据主亚基分为四种亚型（CaV1.1-1.4），具有24次跨膜片段以及长达700氨基酸的长碳端。长碳端的远段（distal C-Terminus，DCT）能够与apoCaM（无钙钙调素蛋白，促进通道开放）竞争，从而削减通道的钙内流，其作用类似于在生物酶中常见的自抑制。据推测，某些膜蛋白的长碳端系由整合细胞内的功能蛋白进化而来；事实上，CaV1 DCT也的确可以通过蛋白水解酶剪切、外显子隐藏启动子转录等机制，在细胞中产生独立多肽并发挥生理功能。此前DCT多肽的研究基本上局限于单一亚型及单一变体，得出的零散结论之间常常存在令人困扰的差异甚至矛盾，定量的、系统性的刻画和分析应有助于问题的澄清。从进化角度看，四种通道亚型有着紧密的亲缘关系，在门控机制等诸多方面本质上趋同、定量上存异。因此急需证明多种多样DCT变体间的差异和矛盾只是表面现象，进而揭示神经元DCT多肽的真实效应和共有规律。
近日，清华大学第一附属医院心脏中心李小梅教授团队与北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心刘晓冬教授研究组联合在《通讯·生物学》（Communications Biology）在线发表题为“钙通道CaV1 C末端的胞质多肽对神经元活动—突起发育耦联的调控作用”（Cytosolic peptides encoding CaV1 C-termini downregulate the calcium channel activity-neuritogenesis coupling）的研究论文。该研究针对CaV1通道基因编码的DCT多肽进行了系统分析，定量刻画了多种变体共有的效应和机制，首次揭示了DCT多肽对于神经元“钙通道活动-突起发育耦联”的抑制作用和稳态调控。
在李小梅教授的带领下，第一附属医院在治疗儿童心律失常领域处于国内学术带头地位，每年都会接诊很多复杂的离子通道病变相关心律失常疾病的患儿。这类儿童的病情复杂，常常面临有心源性猝死的风险，治疗难度大。但目前该类疾病的致病机制尚不十分明确，新的治疗靶点也有待挖掘，需要更多深入的临床基础研究。因此，李小梅教授团队与刘晓冬教授团队强强联合，合作开展了多项科学研究，意图探寻离子通道病变相关心律失常的潜在致病机制及治疗靶点。未来，联合科研团队将不断深入研究，为儿童这类疾病的临床诊治提供科学支撑，早日攻克难关。
清华大学李小梅教授，北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心刘晓冬教授与樊瑜波教授为论文的共同通讯作者。共同第一作者为北京航空航天大学博士后杨亚雄、2019级博士生于振和2020级博士生耿金丽。北京航空航天大学生物与医学工程学院副教授李萍、副研究员洪维礼、副教授岳蜀华，清华大学药学院教授钱峰、生命科学学院研究员熊巍、生物医学工程系副教授宋森、第一附属医院副教授江河，浙江大学生物医学工程与仪器科学学院教授王平等多位学者为完成本工作作出了重要贡献。研究项目得到国家级、市级自然科学基金的支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42003-022-03438-1
供稿：一附院
编辑：李华山
审核：吕婷
