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清华团队成果“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒药物机制”入选2021年度中国科学十大进展

●学生记者 张静

近日,科技部高技术研究发展中心(基础研究管理中心)发布2021年度中国科学十大进展,清华大学医学院饶子和院士、娄智勇教授、闫利明老师团队与上海科技大学高岩等“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒药物机制”,从310项候选进展中脱颖而出。

该成果揭示了新冠病毒转录复制机器的完整组成形式,明确了病毒mRNA加帽的分子机制,提出了新冠病毒逃逸核苷类药物的机制,发现了新的抑制剂作用靶点,为发展和优化抗病毒药物提供了关键的结构基础。

病毒转录复制艺术效果图

肆虐至今的新冠疫情全球大流行,将冠状病毒又一次带入公众视野。冠状病毒是目前已知RNA病毒中基因组最大的一种病毒,这样的特征使得冠状病毒在复制过程中,需要通过一系列复杂的生物学过程,保证病毒复制的稳定性和准确率,同时对抗宿主和外界环境的攻击。在新冠疫情中,庞大的感染基数下病毒突变株不断出现,已有的疫苗、抗体等抗病毒手段,由于其主要针对突变率较高的Spike蛋白,面对新的病毒突变株,效果会出现一定幅度的减弱。因此,从结构生物学的角度解析新冠病毒生命过程的分子机制,寻找在各型突变株中都高度保守的病毒转录复制酶,是研发广谱抗新冠病毒药物的关键途径,也是此次饶子和院士、娄智勇教授、闫利明老师团队研究成果的核心所在。

新冠病毒转录复制周期示意图

新冠病毒mRNA加帽、基因组复制矫正与逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制

在病毒学研究领域,不同病毒的转录复制机制各具特点。对于冠状病毒而言,病毒基因组编码的16个非结构蛋白通过精密的时空顺序,组成一系列复杂精巧的超大蛋白质机器—“转录复制复合体”,负责病毒在宿主细胞内的全部转录复制过程。在转录复制复合体工作的过程中,一个重要步骤是对病毒的mRNA进行“加帽”,通过“帽结构”帮助病毒mRNA逃逸宿主的天然免疫,维持mRNA在细胞内的稳定性。在研究人员的眼中,非结构蛋白在各种新冠病毒突变株中都十分重要且高度保守,是开发广谱抗新冠病毒药物的关键靶点。

团队合影

秉持这样的认知与思路,饶子和、娄智勇、闫利明老师的团队与上海科技大学的合作团队一起,通过冷冻电镜技术,首次明确了新冠病毒mRNA加帽过程中的关键酶分子,解析了转录复制复合体在“加帽”中间过程关键状态的三维结构,揭示出新冠病毒mRNA加帽、基因组复制矫正与逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制。这些发现,不仅在促进新冠病毒的科学认知方面受到国际同行的广泛认可,而且为新型抗新冠病毒药物的研发提供了科学依据。


新冠病毒mRNA加帽的中间过程

这并不是研究团队偶然间取得的重要成果。在基础生物学领域,病毒的转录复制机制研究不是最热门的研究方向,但饶子和带领的团队长期专注于这一细分领域。早在2003年非典疫情暴发之际,饶子和便率领团队快速反应,在世界上率先解析了首个SARS病毒主蛋白酶的三维空间结构,并在此基础上研发出抗病毒广谱抑制剂,成为抗击非典的重要科学力量。直至今天,许多主蛋白酶抑制剂的设计思路仍沿袭于此。

闫利明老师带领团队成员进行蛋白质的冷冻电镜三维重构与分析

从SARS非典疫情到MERS中东呼吸综合征,再到近期的新冠疫情,研究团队持续深耕,积累下丰富的研究谱系。

19年来,饶子和带领的团队先后发表与冠状病毒相关的研究论文56篇,被引用8860次,4类小分子药物或中和抗体药物获批开展临床试验。“对冠状病毒科学问题研究的延续性、深入性、前瞻性,是饶老师团队近20年研究工作最显著的一个特点。”娄智勇说。

课题组用高效液相色谱分析蛋白质性质

博观而后约取,厚积方能薄发。在一般的生物学研究中,成功表达、纯化一个蛋白质,往往需要较长时间的尝试。而为了与病毒赛跑,在新冠病毒基因序列公布后,闫利明带领的一支队伍,在不到3周的时间里便表达、纯化得到新冠病毒转录复制的所有核心蛋白。在娄智勇看来,正是依赖于多年来在冠状病毒研究领域的科研积累,面对突发的新冠疫情,团队才能迅速做出有价值的研究工作。

时至今日,对新冠病毒的研究,不仅关乎基础科学认知,更关系到疫情防控实效与社会公共卫生状况。此次“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒药物机制”的研究结果,使得科研人员能够向前一步,通过基础研究回应社会需求,阐明新冠病毒逃逸宿主天然免疫和核苷类抗病毒药物的机制。未来,立足于“原创性、新靶点、新机制”的构想,研究团队也希望能够与来自药物化学等领域的更多团队合作,发展全新的抗病毒抑制剂。当然,这需要更多团队的协作与更长时间的孵化。

实验室门口成果展示墙

认知无止境,研究亦不止步。从2003年至今,饶子和带领的团队始终在冠状病毒的转录复制复合体领域进行研究。未来新冠疫情终将会过去,但团队依然会持续研究病毒生命周期中的关键科学问题。

“对于基础生物学研究而言,热度并不是研究的驱动力,专注于解决研究领域本身有待解决的科学问题,才是我们持续下去的原因。师道既尊,学风自尚。站在巨人的肩膀上不断探索科学前沿,是我们整个队伍前行的动力”,娄智勇说。

(清华新闻网3月10日电)

编辑:高原 杨天舒 赵姝婧 李华山

题图设计:李娜

审核:吕婷

2022年03月10日 14:44:59

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