施一公研究组在PNAS上发文揭示

γ分泌酶底物招募亚基Nicastrin的高分辨率晶体结构

　　清华新闻网9月10日电 9月2日，清华大学施一公教授研究组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表题为 Crystal structure of the γ-secretasecomponent nicastrin 的论文，首次揭示了γ分泌酶底物招募亚基Nicastrin胞外区的高分辨率晶体结构，为理解γ分泌酶的组装方式以及工作机制提供了重要线索。清华大学生命科学学院博士生谢田和闫创业是本文的共同第一作者，通讯作者是施一公教授。

最上方的图显示的是γ分泌酶底物招募亚基Nicastrin的整体结构；中间的图显示的是γ分泌酶底物招募亚基Nicastrin的工作模型；最下方的图显示的是γ分泌酶不同亚基的跨膜螺旋的新型组装方式。

　　阿尔茨海默症（老年痴呆症）致病蛋白γ分泌酶由四个亚基组成——Presenilin (PS1), Aph-1, Pen-2和Nicastrin，其中Nicastrin被认为是γ分泌酶用来招募和识别底物的。虽然γ分泌酶具有着非常重要的功能，但是此前并没有γ分泌酶以及它的任何一个亚基的原子分辨率的结构，这阻碍了人们对γ分泌酶的精细结构以及功能的认识。

　　施一公研究组首次报道了γ分泌酶的Nicastrin亚基的高分辨率晶体结构，该结构是由大小两个裂片通过中心的疏水相互作用组装的。底物结合区域位于大裂片上，并且该区域被来自小裂片上的一段称为盖子的区域覆盖住，从而阻止了底物的进入。通过对结构的分析并结合之前的生化研究，施一公研究组提出了Nicastrin的工作模型：当有底物靠近时，Nicastrin的大小裂片会发生相对运动，从而使得盖子区域被挪开，进而位于大裂片上的底物结合区域被暴露出来，能够对底物进行识别。

　　通过该高分辨率晶体结构与此前该研究组获得的γ分泌酶4.5埃分辨率电镜结构比对，他们得以首次推测并确定γ分泌酶跨膜区近20个跨膜螺旋的亚基分配，揭示出与以往推测截然不同的Pen-2新型拓扑结构，从而对γ分泌酶的组装方式以及工作机制有了新的认识。

　　其他参与此工作的同学还有周瑞、赵艳雨、孙林峰、杨光辉、卢培龙和马丹。本工作获得了科技部、国家自然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

　　论文链接：http://www.pnas.org/content/early/2014/08/28/1414837111.abstract?sid=207c447c-806e-4e7b-bb80-bd7a07f656cf

供稿：生命学院 学生编辑：长松