清华主页 - 清华新闻 - 学术科研 - 正文

清华大学药学院尹航课题组报道可转换型TLR激活抑制剂为精准免疫调控提供新策略

清华新闻网8月2日电 近日,药学院尹航课题组通过对分子作用机制的探索,开发了一种创新性的靶向TLR8的小分子,为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。

免疫抑制剂在自身免疫病和抑制器官移植的排斥反应中被广泛应用。然而,免疫抑制剂也会抑制正常的免疫能力,故长期使用或使用不当,可导致严重的不良反应。在临床上被广泛应用并被冠以“药王”之名的免疫抑制剂修美乐(图1)在用药期间也存在着引起免疫力降低、机体易受感染等问题。尹航教授课题组长期专注于天然免疫受体机制的研究,近期开发了一种创新性的靶向TLR8的小分子CU-CPD107,通过对该分子作用机制的探索,发现了前所未有能解决诸多免疫抑制剂弊端的新策略。该分子对TLR8小分子激活剂引起的免疫信号具有抑制作用,但是仅在ssRNA等病毒相关分子模式存在时,它又可以转化为一个TLR8激活剂,从而实现了在病灶区精准的激活天然免疫反应。该研究对CU-CPD107双向型的抑制/激活作用分别进行了深入的机制探讨,为抗病毒药物的开发提供了一个新的思路。

图1 免疫抑制药物修美乐

针对当前大流行的新冠病毒,迫切需要新颖的抗病毒治疗方法。TLR8是Toll样受体家族中的一个重要成员,能够识别病毒ssRNA(例如SARS-CoV-2),在抗病毒免疫中扮演着重要角色。然而经典的TLR8调节剂(如R848)会引起非特异性的全身性炎症反应,在临床应用过程中受到了很大的限制,因此需要新的策略更加精准地调节TLR8的活性。在该研究中理性设计了一系列新的小分子,这些小分子具有四取代咪唑骨架,可以特异性地靶向TLR8。CU-CPD107作为其中的先导化合物,可以有效抑制由R848等小分子激动剂诱导的TLR8信号。更有趣的是,在病毒ssRNA存在的情况下,CU-CPD107显示出意想不到的独特的协同激活活性(图2)。同时,该研究也深入探讨了这种激活/抑制的双向性特征机理。TLR8/CU-CPD107共晶结构显示,CU-CPD107通过将TLR8二聚体锁定在其静息态而阻碍了R848等激活剂与TLR8的结合,从而表现出抑制效果。通过分子对接和定点突变验证,CU-CPD107对TLR8的协同激活作用机制与尿苷类似,其结合增强了ssRNA诱导的TLR8活化。CU-CPD107的发现为设计新的免疫激活剂和抗病毒药物的开发提供了新思路。

图2 TLR8的全新小分子CU-CPD107作用机制模式图

2021年7月16日,本研究在《自然通讯》(Nature Communications)上发表,论文题为《四取代咪唑类化合物是可转换型的TLR8激活/抑制剂》(Tetrasubstituted Imidazoles as Incognito Toll-like Receptor 8 A(nta)gonists)。

本研究得到清华大学自主科研春风基金专项(2020Z99CFY036)的支持。自新型冠状病毒爆发以来,尹航课题组与时间赛跑积极开展新冠相关研究工作,从基础科研到应用转化,连续不断地取得了一系列的研究成果。2021年1月2日,课题组在《细胞发现》(Cell Discovery)报道了题为《核衣壳蛋白通过其N 端固有无序区域进行液-液相分离成应激颗粒》(SARS-CoV-2 nucleocapsid protein undergoes liquid–liquid phase separation into stress granules through its N-terminal intrinsically disordered region)的研究成果,该研究揭示了新冠病毒相分离的分子机制,为靶向宿主细胞内蛋白的药物开发提供了新的靶点和策略。目前虽然已有多种预防新冠的疫苗上市,但是用于新冠治疗的药物研发依然迫切,本研究揭示了抗病毒免疫的新机制,解决了此前免疫调节剂存在的诸多问题,也为先天性免疫反应的精准调控提供了新策略。同时,尹航教授课题组与武汉病毒研究所的邓菲研究员密切合作,开展以天然免疫为基础的新冠病毒创新药物的研发,开发的全新的TLR8小分子调节剂CU-CPD107在活新冠病毒侵染细胞过程中有较强的抗病毒活性,为进一步的抗新冠药物研发打下了基础。此外,还与本领域领先的结构生物学家日本东京大学Toshiyuki Shimizu课题组建立了长期的合作关系,从高通量筛选中得到的先导化合物与特定TLR靶标进行共结晶,同时基于结构的优化与构效关系研究形成互补,进一步地揭示了小分子配体/受体结合的分子机制。近几年的合作成果也在《自然-化学生物学》(Nature Chemical Biology)、《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)、《药物化学》(Journal of Medicinal Chemistry)等诸多期刊发表,揭示了先天性免疫及抗病毒的新机制。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24536-4

供稿:药学院

编辑:邱收

审核:曲田

2021年08月02日 09:37:39

相关新闻

读取内容中,请等待...

最新动态

清华大学新闻中心版权所有,清华大学新闻网编辑部维护,电子信箱: news@tsinghua.edu.cn
Copyright 2001-2020 news.tsinghua.edu.cn. All rights reserved.