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生命学院姚骏研究组发现突触连接素-7通过诱发谷氨酸自发释放参与双相情感障碍发病的分子机理

清华新闻网7月7日电 神经递质的释放是中枢神经系统信号传导的基础,已被发现在神经发育、大脑功能稳态和神经疾病中广泛发挥作用。递质释放大致分为动作电位驱动释放和自发释放两种类型,后者虽然不依赖于动作电位,但绝大多数自发释放事件仍然由钙离子激发。过去20多年中,研究者共发现两种在自发释放中起作用的候选钙感受器蛋白,但领域内对此两种蛋白的作用存在较大争议。因而,自发释放的机制仍然不清楚。清华大学生命学院姚骏课题组的最新研究发现,突触连接素-7(Synaptotagmin-7, Syt7)可诱发谷氨酸递质的自发释放,并通过这一途径参与双相情感障碍(bipolar disorder, BD)的发病过程。

姚骏课题组在前期研究中,发现Syt7可能是导致双相情感障碍(BD)发生的一个关键环节,其重要机制之一是通过激活含有GluN2B亚基的NMDARs来调节情绪。此前,Syt7曾被发现在动作电位诱发的递质释放中扮演钙感受器的角色。在本研究中,作者利用CRISPR interference多重基因敲低技术在海马神经元中敲降自发释放的两种候选钙感受蛋白后,发现自发释放仍然大量存在。在此基础上进一步敲降Syt7,则可使自发释放频率大幅下降,说明Syt7可能在自发释放中起作用。随后,作者针对Syt7可与Sr2+起反应触发囊泡融合的独特性质,在海马脑片中进行Ca2+/Sr2+的快速切换,并观察同一神经元对Ca2+/Sr2+转换的反应,发现Sr2+可以使野生型(WT)神经元的自发释放频率大幅上升,但却使Syt7基因敲除(KO)神经元的释放频率下降。随后的钙结合位点突变和钙浓度梯度测试等一系列实验,均证实了Syt7在海马神经元的谷氨酸兴奋性神经递质的自发释放中发挥重要作用。

随后,作者探究了Syt7的这一功能的生理意义。在作者的前期研究中,已经发现Syt7处于突触前活性带的边缘区域,其介导的谷氨酸释放通过专一性激活突触后同样处于边缘区域的GluN2B-NMDAR,是BD发生的一个重要原因。因此,作者进一步检测了Syt7介导的自发释放,发现和其它两类钙感受蛋白激发的自发释放相比,Syt7诱发的释放可以特异性激活GluN2B-NMDAR,从而可能参与精神疾病的发生。

在此后一系列实验中,作者以BD病人iPSC分化的海马神经元为模型,检测了病人神经元中的自发释放的性质,并采用基因嵌合突变技术改变了Syt7在小鼠突触前膜上的定位,一系列实验结果均证实了Syt7在BD病人神经元和小鼠神经元中能够通过诱发谷氨酸自发发释放激活GluN2B-NMDAR (图一)。

图一. Syt7介导的谷氨酸自发释放特异性激活GluN2B-NMDARs

综上,本研究阐明了Syt7可能通过诱发谷氨酸的自发释放参与双相情感障碍发病的分子机理。本论文于2021年7月6日在《科学公共图书馆—生物学》(PLOS Biology)期刊以“双相情感障碍的易感突变干扰突触连接素-7介导的NMDA受体的自发激活”(Synaptotagmin-7-mediated activation of spontaneous NMDAR currents is disrupted in bipolar disorder susceptibility variants)为题在线发表。清华大学生命学院博士后王秋文是本文第一作者,姚骏研究员是本文通讯作者。清华大学生命学院博士生王颖菡、汪兵、卢思瑶和生命中心博士生陈运为本项研究工作作出了重要贡献。

论文链接:

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001323

供稿:生命学院

编辑:李华山

审核:李晨晖

2021年07月07日 11:34:05

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