清华新闻网11月5日电 呼吸道感染是全球范围内导致高发病率和高死亡率的主要原因，然而同一种病原体感染，为何在部分个体中导致重症，但在另一部分个体中仅引发轻微症状？自噬作为一种进化上高度保守的细胞过程，在调控呼吸道感染发生发展异质性中发挥怎样的作用？

10月29日，清华大学基础医学院王雅婷副教授团队在《自然·免疫学》（Nature Immunology）发表题为“巨噬细胞中的自噬会抑制IL-1α介导的针对肺部感染的免疫启动”（Autophagy in macrophages curtails IL-1α-mediated immune priming against lung infections）的研究论文。该研究揭示了稳态下肺泡巨噬细胞自噬能够下调白介素-1α（IL-1α）的基础表达，抑制肺部固有免疫“预激活”，从而导致宿主对金黄色葡萄球菌和甲型流感病毒的呼吸道感染易感性增加。该发现突破了“自噬抗感染”的固有认知，提出了“免疫预激活”的新模型，为宿主靶向抗感染防治策略研发提供了新思路，同时为理解不同个体间感染易感性差异提供了新的理论框架。

此前，宿主感染防御的相关研究大多集中在感染后的免疫应答，而关于病原体暴露前决定机体感染发生发展的研究不充分，导致个体间感染易感性差异在很大程度上无法解释。自噬是细胞内受自噬相关基因精密调控的细胞过程，能够降解受损或冗余的胞内成分，从而维持内环境稳态。此外，利用体外细胞培养体系，自噬还被证明可以介导病原体清除。然而，王雅婷团队此前的两项研究已表明，在宿主感染过程中，自噬清除病原体的作用有限，但发挥了重要且复杂的免疫调控功能。这种复杂的功能分化一方面提示自噬的免疫调控功能还有待进一步的拓展与完善，另一方面提示自噬可能参与介导感染后宿主转归。

肺炎患者支气管肺泡灌洗液转录组等临床数据提示自噬水平可能与呼吸道感染易感性相关。因此，团队选择髓系细胞特异性敲除自噬核心基因的小鼠，构建了金黄色葡萄球菌的呼吸道感染模型，利用体内系统探究自噬调控宿主呼吸道感染免疫的作用。结果与自噬作为“抗菌防御通路”的经典理论完全相反：髓系细胞自噬缺陷小鼠反而能够显著抵抗金黄色葡萄球菌感染，表现为感染后存活率更高、肺部病原体清除更迅速、肺实质损伤更轻。上述发现揭示了髓系细胞自噬因子会推动金黄色葡萄球菌感染进程。

利用表达荧光蛋白的示踪细菌及流式细胞术，团队揭示了金黄色葡萄球菌感染过程中，呼吸道对中性粒细胞的延迟招募是野生型小鼠易感的关键；同时发现，稳态下未感染的自噬缺陷小鼠呼吸道中已经出现了中性粒细胞浸润，表现为固有免疫“预激活”状态，提示自噬通过塑造宿主感染前的肺部免疫微环境参与调控疾病的发生发展。

深入的机制解析表明，自噬缺陷小鼠的保护作用依赖IL-1R1-MyD88信号传导。全面的遗传学研究证明，自噬缺陷启动肺部先天免疫不依赖干扰素、微生物群、适应性免疫和炎症小体，为该领域关于自噬在肺部免疫中调控作用的讨论提供新的视角。这些排除性数据对领域至关重要，为后续机制研究奠定了基础。进一步的研究揭示稳态下未感染的自噬缺陷小鼠肺泡巨噬细胞中Il1a基础表达增加，因此介导了肺部固有免疫“预激活”，增强了宿主对呼吸道感染的控制。值得注意的是，自噬缺陷肺泡巨噬细胞Il1a的高表达具有严格的组织特异性，提示来自肺生态位的连续信号维持了这种预启动状态。上述机制表明肺泡巨噬细胞通过自噬来塑造肺部免疫微环境从而参与调控呼吸道感染免疫，这一发现体现了细胞稳态与组织生态位之间的动态交互，为理解不同个体间感染易感性差异提供了新的理论框架。

巨噬细胞自噬抑制IL-1α介导的肺部抗感染免疫“预激活”

为评估上述机制作为感染防治策略的转化潜力，团队基于发现的两个宿主导向潜在靶点：肺泡巨噬细胞自噬相关因子ATG14和IL-1α，构建了以AAV为载体、以呼吸道递送为路径，特异性在肺泡巨噬细胞中沉默ATG14和添加IL-1α的系统。结果显示通过对肺泡巨噬细胞ATG14-IL-1α的精准干预，显著增强了宿主对呼吸道感染的抵抗能力。但是目前该研究关于感染防治的转化策略尚停留在理论阶段；此外，维持肺泡巨噬细胞Il1a表达所需的具体肺部生态位特异性信号分子以及自噬调控Il1a表达的分子机制仍需明确。

本文通讯作者为王雅婷副教授，第一作者为清华大学基础医学院2020级博士生崔晓燕和张希文。

该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、山西医大-清华协同创新中心、清华大学笃实计划、清华-北大生命联合中心等支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02699-w

供稿：基础医学院

编辑：李华山

审核：王晓霞