清华新闻网6月22日电 代谢紊乱引起的慢性病是全球健康领域的重大挑战。近日，清华大学深圳国际研究生院张灿阳副教授团队分别在微创、便捷的“无血精准检测”与多器官靶向的多肽“程序化治疗”领域取得进展，完成了从生物标志物采样检测到多器官多靶点干预的研究。

血液分析是监测疾病进展、评估病情严重程度的重要手段。然而，传统的血液检测依赖静脉穿刺，对需长期监测的慢病患者而言，不仅操作困难、伴随疼痛与感染风险，更降低了诊疗依从性。组织间隙液（Interstitial Fluid, ISF）富含多种与疾病相关的生物标志物，是血液样本的理想替代品。临床常通过抽吸水疱法提取ISF，整个过程繁琐、耗时、存在皮肤损伤及感染风险。如何有效提取ISF，仍是亟需解决的关键科学问题。

图1.基于SMNPs的检测策略用于健康检测示意图及SMNPs制备与形貌表征

针对上述问题，研究团队创新研发了一种基于溶胀微针贴片（Swellable Microneedle Patches, SMNPs）的通用检测策略（图1）。该贴片可无痛刺穿皮肤角质层，通过溶胀作用在5分钟内快速提取ISF。所提取的ISF可与现有检测基础设施兼容，支持尿酸（Uric Acid, UA）、总胆固醇(Total Cholesterol, TC) 、C-反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）等多种疾病相关生物标志物的检测。该策略具有良好的通用性和临床转化潜力，为疾病管理和健康监测提供了可行的技术路径。

图2.基于SMNPs的检测策略用于志愿者的ISF提取及UA和TC检测

在成人健康检测方面，团队招募了46名健康志愿者开展临床验证。结果显示，SMNPs可有效刺入皮下，仅需贴敷5分钟，即可无痛提取足量ISF，并成功通过商业化检测试剂盒定量检测了UA和TC水平，且这两种标志物在ISF和血清中的浓度呈现良好的线性正相关（图2）。

图3.多肽口服靶向递送纳米平台P1P2NPs的设计方案

针对糖尿病和高尿酸血症等慢性病的单一靶点疗法难以恢复体内平衡，研究团队开发了一种可实现多器官程序化靶向的口服纳米递送平台（P1P2NPs），该口服纳米平台设由活性氧响应性聚合物囊泡内核（包裹黄嘌呤氧化酶抑制肽P1及葡萄糖氧化酶）、二肽基肽酶-IV抑制肽P2中间层及最外层的肠溶包衣通过层层自组装构成。

该平台犹如一枚内置导航的“纳米机器人”，口服后，按预设程序依次响应体内的生理信号：P1P2NPs抵达肠道后，肠溶包衣溶解，暴露的表面靶向基团与肠上皮细胞结合并触发主动转运。在此过程中，外层结构被肠道酶降解，精准释放P2肽，抑制肠道二肽基肽酶-IV活性，从而有效调控血糖；而剩余的完整囊泡穿越肠屏障经门静脉进入肝脏，利用肝脏相对高糖的微环境，内核中的葡萄糖氧化酶催化产生过氧化氢，切断聚合物骨架的二硫键，促进囊泡解体精准释放P1肽，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从源头阻断尿酸过度生成（图3）。

该纳米平台通过多器官靶向作用，协同调节血糖和尿酸水平，疗效显著。该工作确立了一种空间可控肽类药物递送的范例，为治疗复杂的代谢性疾病提供了一种灵活多样的策略。

图4.P1P2NPs的合成、表征及体外释放/靶向特性

研究团队首先通过双重乳液法制备了包裹P1多肽和葡萄糖氧化酶的聚合物囊泡内核，随后利用静电吸附依次包覆P2多肽和两性离子磷脂-聚合物偶联物，最后通过溶剂挥发法包裹肠溶材料，成功构建了粒径约230 nm、表面电荷可逐层反转的核壳结构P1P2NPs。透射电子显微镜表征显示，所制备的P1P2NPs形貌规整、呈均匀实心球形结构，且在模拟胃液和肠液环境中均能保持完整的形态学特征，证实了其结构的稳定性（图4）。

图5.P1P2NPs对糖尿病/高尿酸血症小鼠的治疗功效

在高血糖-高尿酸血症共病小鼠模型中，该口服纳米平台展现出卓越的协同治疗效果：不仅同时显著降低血糖与血尿酸水平，更有效改善了胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性（图5）。该策略巧妙地将药物释放与肠道转运、肝脏代谢的生理过程相偶联，为复杂代谢性疾病的程序化、多器官协同治疗开辟了全新的道路。

两项成果分别从微针无痛采样检测与多器官靶向程序化递送两个维度，展现了医工融合在解决临床痛点中的巨大潜力，为未来构建从“精准诊断”到“程序化治疗”的闭环健康管理体系奠定了坚实基础。

研究成果分别以“基于溶胀微针贴片的无血液检测策略用于新生儿感染检测和成人健康管理”（Blood-free detection strategy based on swellable microneedle patches for neonatal infection and adult health management）和“多器官靶向的多肽程序化口服递送系统用于高血糖和高尿酸血症的代谢紊乱”（Programmed oral delivery of peptide therapeutics for multiorgan targeting in metabolic disorders of hyperglycemia and hyperuricemia）为题，于今年2月和6月发表于《细胞报告物理科学》（Cell Reports Physical Science）和《科学进展》（Science Advances）。

在溶胀微针检测工作中，清华大学深圳国际研究生院2023级博士生李以婷和助理研究员张小朋为论文共同第一作者，张灿阳为论文通讯作者，其他作者包括深圳大学总医院主任医师、教授于力，清华大学深圳国际研究生院教授邢新会，英国伯明翰大学教授张志兵等。

在多肽程序化口服递送工作中，清华大学深圳国际研究生院2025届博士毕业生刘君禹为论文第一作者，邢新会、张灿阳为论文通讯作者，其他作者包括清华大学化工系助理研究员王怡，研究得到科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金、深圳市可持续发展科技专项以及清华大学深圳国际研究生院基金的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103101

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3323

供稿：深圳国际研究生院

编辑：杨雪文

审核：郭玲