清华新闻网9月19日电 近日，清华大学药学院唐叶峰教授课题组报道了团队在活性天然产物全合成领域取得的最新进展。研究采用了一种新颖的“对称性导向”合成策略，成功实现了一系列多环芳基四氢萘型木质素的对映选择性全合成。该研究通过催化不对称[2+2]光诱导环加成反应与环张力驱动的氧化扩环反应，高效构建了手性芳基四氢萘核心骨架，并进一步借助后期仿生转化与局部去对称化的二烯酮-苯酚重排反应，实现了从同一中间体向多个结构各异目标分子的精准转化。该研究成果充分展示了生源启发与理性设计相结合在天然产物研究中的重要作用。

木质素（Lignans）是一类由两个或多个苯丙素单元通过不同方式连接形成的天然产物，涵盖多种结构亚型，其中芳基四氢萘型木质素（Aryltetralin lignans）最为常见。该类化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，一直被视为发现新药和先导化合物的重要资源。例如，鬼臼毒素（Podophyllotoxin）在临床上用作抗人乳头瘤病毒（HPV）药物，而依托泊苷（Etoposide）作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂被广泛用于癌症治疗。近年来，研究人员陆续发现了一系列结构更为复杂的多环芳基四氢萘型木质素，这些分子通过侧链官能团与母核之间形成新的C-O或（和）C-C键，从而构建出高度拥挤的多环体系。由于其显著的生物活性和合成挑战性，木质素类化合物一直是天然产物全合成领域的研究热点。尽管该类分子的合成研究屡见报道，但利用仿生苯丙素二聚化反应构建此类天然产物的合成策略尚未得到充分利用。究其原因，主要在于非酶催化条件下该类二聚化反应通常面临复杂的选择性（化学、区域、立体和对应选择性）问题。因此，如何精准调控该类反应的选择性，成为实现木质素类天然产物仿生合成所需要解决的关键科学难题。

图1.代表性芳基四氢萘型木质素

唐叶峰课题组长期致力于天然产物仿生合成研究。在深入分析多环芳基四氢萘型木质素的结构特征与生源合成途径的基础上，团队巧妙利用分子中隐含的对称性元素，提出了“将非对称目标分子追溯至对称前体”（Symmetrizing the Unsymmetrical）的创新合成策略，其核心思想是将具有同二聚和异二聚骨架的木质素分子均逆推至同一种具有对称性的合成前体，以建立统一的合成路线。概括而言，首先通过光诱导[2+2]环加成反应实现苯丙素单元的同二聚化，生成具有对称性的二芳基环丁烷中间体；继而利用环张力驱动的氧化扩环反应，实现两个芳基单元的去对称化，从而构建芳基四氢萘型木质素的三环核心骨架。在此基础上，通过氧化去芳香化/分子内环化反应，将侧链芳基转化为双烯酮结构，进一步借助C-C或C-O键参与的双烯酮-苯酚重排反应（dienone-phenol rearrangement）实现局部去对称化（local desymmetrization），最终分别得到形式上属于异二聚体和同二聚体的两类多环芳基四氢萘型木质素。

图2.多环芳基四氢萘型木质素的合成策略

基于上述设计思路，唐叶峰课题组发展出一条简洁高效的合成路线。该路线以手性磷酸催化的不对称[2+2]环加成反应、环张力驱动的氧化扩环反应以及局部去对称化的二烯酮-苯酚重排反应为关键步骤，成功实现了卵叶灵芝（ovafolinins）A、B、D以及麝香百合醇（lirionol）和白珠树苷（gaultheroside）G等一系列复杂多环芳基四氢萘型天然产物的对映选择性全合成。所有目标分子的合成步骤均控制在十步以内，整体反应选择性良好，总产率较高。与已有文献报道的合成方法相比，该研究在简洁性和合成效率方面均有显著提升，不仅为该类天然产物提供了一条新颖高效且具有普适性的合成路径，也为深入研究其生物活性与药用价值奠定了坚实的物质基础。此外，该研究还通过全合成修正了天然产物白珠树苷（gaultheroside）G的原有结构，充分展现了全合成在天然产物结构确证中的关键作用。

图3.整体合成路线

研究成果以“对称性驱动多环芳基四氢萘型木质素的对映选择性全合成”（Enantioselective Total Synthesis of Polycyclic Aryltetralin Lignans Enabled by Symmetrizing the Unsymmetrical）为题，于9月3日发表于《CCS化学》（CCS Chemistry）。

清华大学药学院教授唐叶峰为论文通讯作者，唐叶峰课题组2022级博士生陈燚为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京生物结构前沿研究中心和亚琛工业大学-清华大学青年研究员奖学金的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505994

供稿：药学院

编辑：李华山

审核：郭玲