清华新闻网7月7日电 近日，清华大学药学院储凌课题组研究开发了一类基于硅-氧杂蒽（silicon-xanthenium）骨架的新型光笼基团（PPGs），该光笼具有pH和远红光双响应性。该技术成功实现了在细胞及荷瘤小鼠模型中对药物分子的精准光控释放，为肿瘤微的精准治疗提供了新的工具。

光脱笼技术能以极高的时空精度调控生物活性分子功能，在化学生物学和精准医学中应用广泛。然而，传统光笼通常依赖紫外或蓝光激发，存在光毒性强、组织穿透浅等缺陷。远红光（约700–780 nm）位于生物组织的“光治疗窗口”，具有更深的穿透深度和更低的光损伤风险，是理想的体内激发光源。近年来虽有少量远红光光笼被报道，但普遍存在分子量大、合成复杂、水溶性差等问题，限制了其实际应用。因此，开发吸收峰>700 nm且分子量<500 Da的远红光激活光笼具有重要的研究价值。

另一方面，条件激活型光笼因其能通过化学或酶促过程激活后才对光照产生响应而备受关注。这种双重控制策略为治疗应用提供了卓越的精确性。然而，这些方法面临显著局限：生物正交激活需要给予外部小分子触发剂，而酶促激活则受限于低效的基因表达和酶分布的个体间异质性。这些挑战凸显了开发新型条件激活型光笼策略的迫切需求。

图1. pH响应型远红光笼的示意图

清华大学储凌课题组开发了一类基于硅-氧杂蒽骨架的新型光笼基团，该光笼可同时响应酸性pH和远红光触发实现高效光脱笼。通过系统的结构修饰，筛选出具有低分子量（443 Da）和红移吸收峰（718 nm）的光笼pcSiR718-OH，其在微酸性条件（pH 5.5–6.7）下表现出优异的光脱笼效率，并在生理pH下保持稳定。该光笼可适用于酯基和氨基甲酸酯等多种连接方式，适用于不同结构药物的笼蔽与释放。机理研究表明，光脱笼过程通过均裂（自由基）和异裂（离子对）两种竞争途径实现键断裂。该技术成功应用于免疫调节药物泊马度胺（POM）和天然抗癌药物藤黄酸（GA）在活细胞中的精准光控释放。团队进一步在荷瘤小鼠模型中验证了pcSiR718-GA前药的体内光脱笼有效性，为利用肿瘤微环境酸性pH和远红光进行时空精准治疗提供了新策略。

图2. pH响应型远红光笼的合成路线

首先，研究团队以9-羟基硅-氧杂蒽为核心骨架，通过引入不同取代基系统调控光笼的pKa值（图2）。pcSiR683的pKa为4.8，在685 nm光照下可实现27%的光脱笼产率，但在pH > 6.5时无产物释放。为进一步将pKa调节至肿瘤微环境酸度范围（pH 6.5–6.8），团队合成了系列类似物。其中，引入久洛利定（julolidine）的pcSiR718NH₂和pcSiR718CO₂H分别表现出5.4和6.7的pKa值，更适合在酸性肿瘤微环境中激活。与pcSiR683相比，这些光笼展现出红移的吸收峰和更高的摩尔消光系数（图3A、B）。

图3. pH响应型远红光笼的pKa、吸收光谱及脱笼情况

在光脱笼效率方面，pcSiR733、pcSiR711、pcSiR718NH₂和pcSiR718CO₂H在对应波长LED光照（200 mW/cm²，30 min）下分别实现了60%、43%、62%和85%的光脱笼产率（表1）。而在生理pH（7.4）下，相同光照条件下几乎无产物释放。暗稳定性评估显示，在pH 2–7.4范围内孵育30 min后水解率低于3%。此外，pcSiR718NH₂和pcSiR718CO₂H在pH 5.5下24 h内的热稳定性较好，水解率<5%。光脱笼量子产率测定结果显示，pcSiR718NH₂和pcSiR718CO₂H的相对光脱笼量子产率分别为0.1129%和0.1731%（表1）。

表1. 光笼的光物理和光化学性质

机理研究表明，在酸性条件下，pcSiR718NH₂转化为远红光吸收的亚胺形式。远红光照射引发键断裂可通过两种途径进行：（i）均裂途径，生成自由基对；（ii）竞争性的异裂途径，生成离子对（图3A–C）。电子顺磁共振（EPR）光谱证实了碳中心自由中间体，高分辨质谱进一步检测到相应的pcSiR718NH₂-DMPO加合物（图4A）。在六氟异丙醇（HFIP）或1,3,5-三甲氧基苯等亲核试剂存在下，研究团队检测到碳正离子中间体的捕获产物，证明了阳离子物种的形成（图4B）。

图4. pH响应型远红光笼的脱笼机理研究

为验证该光笼在活细胞中的功能，研究团队合成了泊马度胺（POM）的前药pcSiR718-POM。pcSiR718-POM的pKa为5.3，在pH 5.5下经710 nm LED光照30 min可实现46%的POM释放，而在pH 7.4下几乎无脱笼（图5A、B）。研究团队构建了稳定表达萤火虫荧光素酶（Fluc）与超级降解子（SD）融合蛋白的4T1细胞系。该SD系统赋予融合蛋白POM依赖性的降解能力（图5C）。实验显示，在pH 5.5培养基中经远红光照射的细胞表现出剂量依赖性的荧光信号下降，与游离POM处理组效果相当；而未光照组或pH 7.4光照组均未见显著信号降低。这种降解可被neddylation抑制剂MLN4924所阻断，证实了其依赖于泛素-蛋白酶体途径（图5D）。在多发性骨髓瘤MM.1S细胞中，Western blot分析同样验证了IKZF1和IKZF3在远红光照射pH 5.5条件下的显著降解（图4E）。

图5. pcSiR718-POM在活细胞中的pH响应性光脱笼效果

研究团队进一步合成了天然抗癌药物藤黄酸（GA）的前药pcSiR718-GA。pcSiR718-GA的pKa为5.7，在pH 5.5下经710 nm LED光照可释放17%的GA及异构体，而在生理pH下几乎无脱笼。细胞毒性实验显示，pcSiR718-GA在pH 5.5光照条件下导致HeLa细胞活力显著下降，效果与游离GA相当；而暗对照组或pH 7.4光照组均无显著细胞毒性。前药在细胞培养基中37°C下24 h内未检测到游离GA的显著生成，证实了其良好的暗稳定性（图6A、B）。在4T1荷瘤小鼠模型中，瘤内注射pcSiR718-GA后，使用710 nm LED光照（300 mW/cm²，30 min），实现与游离GA组相当的肿瘤生长抑制效果。所有治疗组小鼠均无体重下降（图6C–E）。这些结果充分证明了pcSiR718光笼在体内的有效性。

图6. pcSiR718-GA在体外和体内的pH响应性光脱笼效果

总之，本研究通过对硅-氧杂蒽结构的系统性修饰，开发了一系列pH与远红光双响应的光笼基团。筛选出的光笼pcSiR718-OH具有低分子量（443 Da）、优异的光物理性质，以及微酸性条件下的选择性光响应性。机理研究表明，光解键断裂可通过均裂（自由基）和异裂（离子对）两种途径进行。该光笼平台在细胞实验和小鼠肿瘤模型中均得到了有效验证。我们预期该方案可广泛应用于体外及体内研究，为利用肿瘤微环境pH和远红光实现精准的光控治疗提供了可能。

研究成果以“基于硅-氧杂蒽骨架的pH与远红光双响应光笼”（Silicon-Xanthenium Scaffold for pH- and Far-Red Light Dual-Responsive Photocage）为题，于2026年6月29日发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。清华大学药学院储凌副教授为本文的通讯作者，博士后闫潇洒、博士生赵佳慧为本文的共同第一作者。储凌课题组博士生朱垚吉，深圳市第二人民医院的黄卫人研究员在实验过程中给予了重要支持。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c10574

供稿：药学院

编辑：杨雪文

审核：黄思南