清华新闻网1月16日电 人类大脑皮层有约160亿个神经元，主要分为谷氨酸能兴奋性神经元与γ-氨基丁酸能抑制性神经元两大类。同时，根据形态、连接靶点、电生理特性及基因表达差异，研究人员已在哺乳动物大脑皮层中鉴定出数百种神经元亚型。抑制性神经元如同“大脑的刹车系统”，负责维持神经网络的兴奋-抑制平衡；这一平衡一旦被破坏，会引发癫痫、自闭症等神经系统疾病。在进化过程中，大脑皮层扩张伴随着抑制性神经元数量与比例的同步增加。然而，在人类大脑发育过程中不同类型抑制性神经元是如何有序产生的，以及人脑通过何种机制实现抑制性神经元数量和比例的显著扩增，至今仍是神经科学领域的核心科学问题。
1月15日，清华大学生命科学学院米达副教授团队联合中国医学科学院北京协和医院朱兰院士团队在《科学》（Science）发表了一项突破性研究“脑室下区放射状胶质细胞维持人脑抑制性神经元的持续产生”（Subventricular zone radial glial cells maintain inhibitory neuron production in the human brain）。该研究聚焦人脑动态发育过程，基于珍贵样本系统绘制了人类大脑内侧神经节隆起（MGE）脑区的细胞发育图谱，首次在人类胎儿大脑中发现了一类独特的神经干细胞类型——SVZ RGC（脑室下区放射状胶质细胞），并揭示SVZ RGC在人类妊娠期中持续产生抑制性神经元和神经胶质细胞，从而增加了人类大脑皮层抑制性神经元的数量及比例。该研究为深入理解人类特有的大脑抑制性神经元发育机制和在进化上大脑皮层扩张机制提供了重要理论基础。鉴于抑制性神经元的功能缺陷与癫痫、自闭症等多种神经系统疾病密切相关，这类新型神经干细胞的发现将为制定未来相关疾病的潜在干预策略开辟新的方向。
哺乳动物大脑皮层抑制性神经元主要起源于腹侧端脑中的内侧神经节隆起（MGE）。研究团队综合应用空间转录组与单细胞转录组测序技术，系统描绘了人类妊娠第9周到第39周MGE脑区的发育景观。研究首次在人类胎儿MGE脑区中发现一类新型神经干细胞类型（SVZ RGC），其在分子标记、空间分布与分裂行为上均与之前报道过的神经干细胞类型具有明显区别。跨物种比较分析显示，SVZ RGC普遍存在于灵长类大脑中，但在小鼠大脑中未见同源类型。功能验证实验显示，SVZ RGC在人类胎儿期持续产生抑制性神经元和神经胶质细胞，揭示SVZ RGC是人类大脑抑制性神经元数量与比例增多的关键细胞基础。
图1.人类内侧神经节隆起中不同细胞类型的鉴定。图中采用不同的形态与颜色标示各异的细胞类型
人类大脑神经元的惊人多样性是支撑高级脑认知功能的根本基石。人类大脑中数量巨大、种类繁多的神经元是如何由数量和种类都相对有限的神经干细胞有序产生的，是神经科学领域的重要科学问题。该研究系统绘制了人类胎儿MGE脑区的神经发生时空图谱，揭示了人类大脑抑制性神经元多样性产生的核心机制。研究发现人类MGE中存在高度区隔化的神经祖细胞域（progenitor domain），并且该祖细胞域与多种抑制性神经元谱系之间具有明确对应关系。同时，研究揭示人类MGE中的神经发生具有严格的时空规律：发育早期，位于脑室区（VZ）的LHX8/ISL1+和NR2F1/NR2F2+祖细胞域率先进行神经发生；发育后期，位于脑室下区（SVZ）的EPHA5/MEF2C+，CRABP1/ANGPT2+和LHX6/NFIA+祖细胞域成为了主要的神经发生场所。这些结果表明，在人类大脑发育过程中部分抑制性神经元类型的身份早在祖细胞阶段就已建立，并受到其“出生地”和“出生时间”的严格限制。
图2.人类内侧神经节隆起神经发生的时空动态。图中不同颜色的圆圈对应不同的祖细胞域，箭头颜色则标示了由此产生的特定神经元谱系
该研究提出了一个“双引擎模型”，阐释大脑皮层进化逻辑，即人类大脑皮层扩张是由两类进化上独特的神经干细胞类型协同驱动：位于背侧端脑（大脑皮层）中的oRG（外侧放射状胶质细胞）如同“兴奋性神经元工厂”，主导兴奋性神经元的数量扩增；位于腹侧端脑中的SVZ RGC驱动了抑制性神经元数量和比例的增加。二者的协同工作，共同保障了人类大脑兴奋-抑制网络的动态平衡与高级脑认知功能的建立。研究揭示，人脑无与伦比的结构和功能复杂性源于进化上特有的发育机制。这一发现为深入理解大脑皮层进化规律和相关调控机制提供了重要理论框架。
高质量生物样本的获取，始终是推进人类发育相关研究的关键瓶颈。研究的顺利实施得益于北京协和医院朱兰院士团队所构建的标准化人类胎儿生物样本库及配套发育研究平台。这一体系化的研究平台为包括本项脑发育研究在内的多项前沿探索提供了不可或缺的样本支撑与研究基础。
清华大学生命科学学院副教授，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华-北大生命科学联合中心、膜生物学全国重点实验室研究员米达与中国医学科学院北京协和医院朱兰院士为论文共同通讯作者。清华大学生命科学学院博士后贾陇忠、2019级博士生李晓寒、2021级博士生燕逸铭、博士后徐林壑以及中国医学科学院北京协和医学院2025届博士毕业生郭建宾为论文共同第一作者。
研究得到国家科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华-北大生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、清华大学笃实专项、国家高水平医院临床科研专项、山东省泰山学者专项基金等的支持。
论文链接：
https://doi.org/10.1126/science.adw1803
供稿：生命学院
编辑：李华山
审核：郭玲
