清华大学最新Nature文章

来源:生物通 2012-10-23 何嫱

  来自清华大学生命科学学院、中科院植物研究所的研究人员首次报道了线粒体II型NADH脱氢酶的晶体结构,相关论文“Structural insight into the type-II mitochondrial NADH dehydrogenases”公布在10月21日的《自然》(Nature)杂志上。

  文章的通讯作者是清华大学生科院杨茂君(Maojun Yang)研究员,其早年毕业于吉林大学生命科学院,曾师从王琳芳院士,饶子和院士。他主要从事结构生物学领域的研究工作,曾于2003年在世界上第一个解析了SARS病毒主要蛋白酶的晶体结构,并且发现一种经过修饰的底物类似物可以有效地抑制这一蛋白酶的活性,为设计抗SARS的药物打下了坚实的基础。 

  电子传递链作为呼吸作用过程中的核心元件,是由线粒体内膜上的I-V氧化磷酸化复合物组成。复合物I,又称NADH-泛醌氧化还原酶(NDH-1),能够催化将来NADH的两个电子转移到泛醌,使泛醌变为泛醇,这是大部分电子进入呼吸链的重要入口点。在呼吸作用中这一催化作用是限速步骤,对于能量代谢至关重要。单一组分的II型NADH氧化还原酶(NDH-2s)可以替代多亚基呼吸复合物I。酵母的NDH-2 (Ndi1)可氧化NADH减少泛醌维持线粒体NADH/NAD+稳态。由于Ndi1表达可以修复复合物I缺陷动物的线粒体活性,因此是复合物I缺陷导致的人类疾病尤其是帕金森氏病的一个潜在的治疗因子。致病微生物中的NDH-2s也是新抗生素可开发的靶点。

  在这篇文章中,研究人员解析了Ndi1处于无底物、NADH结合状态、泛醌(UQ)结合状态和NADH-泛醌(NADH-UQ)结合状态四种情况下的晶体结构,帮助了解了NDH-2s的催化机理。研究人员发现Ndi1通过C短结构域介导的同源二聚化(homodimerization)对于催化活性和膜导向至关重要。晶体结构揭示出Ndi1有两个泛醌结合位点(UQI 和UQII)。NADH 和UQI可以同时结合Ndi1形成一种底物-蛋白质复合物。研究人员发现UQI与FAD互作充当了一个电子转移的中间体, NADH使电子通过FAD–UQI 复合物转移到UQII。

  新研究数据全面揭示了Ndi1的调控和催化机制,是迄今已报道的该蛋白家族的研究中最系统、最全面的一次研究。并为针对NDH-2的药物设计以及更好地将Ndi1应用于基因治疗提供了重要的基础。

  此外,近期杨茂君课题组还与中科院上海药物研究所合作首次报道了一种具有阴离子选择性的机械敏感性离子通道的晶体结构,并指出了一种β-barrel结构对这种通道离子选择性的重要意义。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。这项研究为理解阴离子如何被通道蛋白所选择这一基本问题提供了新的视点,同时也为研究这类最古老的通道蛋白提供了新的思路。

2012年10月23日 15:05:12  清华新闻网

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