海归院士程京:让生物芯片见证中国“加速度”

《神州学人》  2010年第4期 封面文章  采写:段风华

  2009年12月,程京当选中国工程院新院士。

  实至名归,从1999年回国至今,10年间,他收获的不仅仅是一系列国内、国际的奖项和荣誉,对他而言,更重要的是能够亲历中国生物芯片的快速发展,并且能带领一支堪称中国生物芯片研发、生产的“国家队”——生物芯片北京国家工程研究中心暨博奥生物有限公司。如今,他们的每一步发展都倍受国内外同行关注 。

  程京说:“在回国这个问题上,很多人可能是在做加法,诸如希望回国能具备什么样的条件,而我则是在做减法。没想到回国会给我如此丰厚的回赠。”   

                                                                  ——编者

  求解人生

  1979年的夏天,四川的天气一如既往地炎热。但更让程京内心躁动的不是天气,而是对于他未来命运的一次抉择。做医生的母亲、姑姑以及一直想学医的哥哥都希望程京以后学医,于是他的10个大学志愿都被填上了医学院。程京偷偷把志愿改成了上海铁道大学,对于外面世界的向往以及曾坐火车旅行的经历,让他作出了自己人生中第一次重大的决定。那一年,他16岁。

  1983年,离重庆不远的铁道部资阳内燃机厂,大学毕业的程京开始了他的绘图设计工作生涯,机车图纸的蓝本是罗马尼亚的内燃机车图纸,当时,罗马尼亚的内燃机车远比中国先进。20多年过去了,程京依然清楚地记得当时机车的型号——ND2。

  在这绘图、装调和机车柴油机试验的日子里,光阴像是一缕缕从筛子里渗走的阳光,无声无息,了无痕迹。没有创新、没有变化,毫无激情,看不到未来,年轻的他不甘心这样浪费青春。一向喜欢武侠小说的程京希望能有一个能让他充满好奇、想象和激情的工作,他希望命运的铁轨能把他带到更远的未来……

  1986年,下家还没落实,程京就毅然决然地离开了原单位,这在当时一切都是按计划体制运行的时代,着实需要勇气。幸运地是,他在父亲所在的西南政法大学找到了一份工作。当时西南政法大学正好要建一个全新的司法鉴定中心,急需理工科人才。有强电专业学习背景的程京便成为了人选之一。接到的第一个任务却出乎他的意料,中心的负责人说:“你是学电的,我们这里买了一台很贵的扫描电子显微镜,就由你来负责。”

  于是,程京开始研究起电子显微镜的原理和操作使用,除此之外,他也阅读司法刑侦教科书,关注各种专业和非专业的报纸杂志,并且在英语上下了不少功夫。

  不久,机会来了,1989年,程京以优异的成绩通过了考试,被国家教委送到英国斯特莱斯克莱德大学(University of Strathclyde)留学。

  从此,程京的命运旅程有了彻底的改变。

  在英国,程京师从国际著名刑事技术专家布莱恩•凯迪(Brian Caddy)教授。导师为程京制定的从事司法化学研究“1年计划”,程京只用了9个月就完成了。于是导师希望程京继续攻读博士学位,并完成“DNA指纹鉴定新策略”的博士课题。凯迪说:“我观察了你1年,你有工程的背景,又学了1年的化学和仪器分析,这个课题就需要用分析化学的方式设计一套工作系统去解决生物学的问题,实现的过程需要做仪器的设计。虽然我以前也从没做过这样的事情,但是如果你愿意赌,我就赌,咱们赌一把!”

  1992年,从来没有生物专业学习背景的程京拿到了我国改革开放后派出留学生中的第一个司法生物学博士学位。随后,他又完成了细胞及分子生物学博士后的研究。

  学得越来越多,程京却感觉自己“四不像”,什么都学了一点,但什么都不精。要是有什么研究能把自己学过的理、工科知识都用上,就自然能让自己由“弱”变“强”。

  1994年,一个偶然的机会,程京看到美国宾夕法尼亚大学医学院刊登的一则招聘广告,要求应聘人员“本科学工程,研究生学生物学,分子生物学更好,并愿意从事生物芯片研究”。

  芯片分析的实质是在面积不大的基片表面上,有序地通过点样阵排列一系列固定于一定位置的可寻址的识别分子。在被检样品与芯片表面接触后,通过所采用的同位素、荧光素或化学发光显示等对结果进行示踪,然后用精密的激光扫描仪或CCD摄像技术记录。通过计算机软件分析,综合成可读的直观信息。

  作为上个世纪末生命科学领域中迅速崛起的一项高新技术,生物芯片主要是指通过微加工技术和微阵列点样技术在固体芯片表面构建的微型生物化学分析系统,以实现对细胞、蛋白质、DNA等的准确、快速、大信息量的检测。

  面对宾大看似严苛的条件,程京的眼前一亮,自己的条件“perfect match”。在全球70多名应聘者中他入选了,师从生物芯片开拓者之一的彼得•威尔丁教授,从此迈入生物芯片研究领域。
  从电气工程专业,到分子生物学、生物芯片,把工程应用到医学领域,从16岁开始,一轮光阴十余载,程京在不知不觉中还是进入了医学领域。

  如今,谈起这段经历,程京忍不住感慨:“这就是命,冥冥之中天注定。”“这也是诸多偶然后的必然。交叉学科本来就是当代科学发展的方向,会有更大的运用空间。”

  这样一个过程颇像是武侠小说中的情节,但凡武林高手,要练就一身绝技,不打通几个重要的命脉,就练不到那个境界。在人生的“江湖”中,感悟和收获也绝非三言两语可以道尽。

  1998年,程京的科研成果“芯片实验室”被《自然•生物技术》报道。

  回国为了“中国芯”

  1998年,身为美国纳米基因(Nanogen)公司首席科学家,程京和他的团队首次在国际上研究完成了集血液中细菌分离、胞解及杂交检测为一体的芯片实验室系统,这是世界上第一个厘米见方的超小型生物实验室。该成果以《芯片实验室》(Laboratory on a chip)为封面故事发表在《自然•生物技术》(Nature Biotechnology)上,并被《科学》评选的当年世界十大科技突破所引用。

  生物芯片的用途非常广泛,除用于人类基因研究、医学诊断等方面外,还可应用于新药开发、农业研究、航空航天、司法鉴定、食品卫生和环境监测等领域。因分析的对象和集成方式不同,生物芯片一般包括:基因芯片、蛋白质芯片、细胞芯片、组织芯片和芯片实验室。

  美国的《财富》杂志认为,在20世纪科技史上,有两种芯片深刻改造了人类的生活,一个是微电子芯片,作为计算机和许多家电的心脏,它丰富和改变了人类的经济和文化生活;而另一件事则是生物芯片。它将改变生命科学的研究方式,进而影响到人类延续生命的方式。

  正因如此,程京成为国际生物芯片领域被关注的对象。但出国多年的程京却觉得自己应跳出已有的成绩,重新自我设计。

  1997年,程京应邀参加了在北京召开的以生物芯片技术为主题的第80次“香山科学会议”,他关于中国应自主发展生物芯片技术的重要性的发言引起了业界同行和主管单位的重视。此时的程京敏锐地注意到中国在科技重大领域重新布局的决心和能力,他开始关注国内生物行业的发展新动向。

  1998年,清华大学生物科学与技术系副主任、博士生导师周玉祥系教授在美国与程京一席长谈,让一直希望回国的程京最终锁定清华大学作为自己回国的落点。

  1999年3月,程京成为清华大学第一位“百名人才引进计划”入选者,并受聘清华大学生命科学与工程研究院,担任教授、博士生导师,清华大学生物芯片研究与开发中心主任。

此时,程京还没有意识到自己的名字将从此与中国生物芯片技术和产业的发展联系在一起,同国家实践科技进步战略紧密地联系在一起。

  “当时回国的时候,别人告诉我,你回清华大学当教授,一个月拿到的工资是900多元,实验室是地下室,科研启动费最多30万美元。生活和工作条件与美国相比,都很悬殊。我想,清华大学的教授能过,我肯定也能过,而且在国外多年,我经济条件上还是要好一点。”

  1999年,中国生物医药行业跨跃式发展的蓝图已经初露端倪。当年3月,国家科学技术部起草了《医药生物技术“十五”及2015年规划》。规划所列15个关键技术项目中,就有8个项目(基因组学技术、重大疾病相关基因的分离和功能研究、基因药物工程、基因治疗技术、生物信息学技术、组合生物合成技术、新型诊断技术、蛋白质组学和生物芯片技术)要使用生物芯片,其中,生物芯片技术被单列,作为一个专门项目进行规划。

  国家科技攻关计划、自然科学基金、火炬计划等科学技术和产业发展计划,均把生物技术和生物技术产业列为优先发展的对象,力争在功能基因组和生物芯片的研究开发中获得一批有重要商业价值的专利,以保障中国生物技术产业发展的空间。

  这样的宏观背景为程京进一步研发生物芯片奠定了坚实的基础。

  2000年2月29日,在北京中南海“国务院办公厅第十次科技讲座”上,程京的报告主题是《生物芯片——下个世纪革命性的技术》。

  程京在报告中建议:“中国应加大在生物芯片研发方面的投资力度,实施强强结合,尽快建立国家级的生物芯片工程研究中心,以迅速研究开发出一批具有我国自主知识产权的专门技术,积极参与到国际竞争的行列中去。”

  此建议引起了国家对生物芯片技术的高度重视。朱鎔基总理当即拍板:“给你6个月时间……”

  中国生物芯片发展的列车开始提速。

  系出名门 彰显大气

  从起步开始,北京博奥生物有限公司(以下简称博奥)的命运就决定了他不同一般的“国家队”实力。2000年9月30日,以北京清华大学企业集团为主要发起人,联合北京协和医药科技开发总公司、武汉华中科技大产业集团有限公司和北京四环科技开发公司共同投资4000万元,组建了博奥生物有限公司。

  原国家计委批准以博奥为依托,建立生物芯片北京国家工程研究中心,由程京担任主任。这是我国第一个以企业化方式运作的国家工程研究中心,国家发改委以资本向下的方式按5∶1的比例给4家学术发起单位投入2亿元,以促进博奥的生物芯片创新能力建设与产业化。

  经2001年、2002年两次重组后,博奥的注册资本增至3.765亿元,其中包括首钢股份等6家国内投资公司1.365亿元创业投资。
  此外,凭借强大的科研能力,博奥还以8项生物芯片专利技术国外使用权入股一家位于美国加州的生物芯片公司,占其15%的股权。

  有业内人士将这个我国高科技公司的历史上不多见的“国家以财政资金扶持的高科技公司”案例评价为:站在“产权结构清晰”的高度上,通过全球定位布局建立的高科技企业。

  2003年10月8日,一期工程竣工后,博奥公司和中心迁入位于北京市昌平区的中关村生命科学园。很多来访者对这座别致新颖的建筑留下了深刻印象。从宏观到细节的完美追求颠覆了以往人们印象中科研基地方正刻板的印象。

  既要不落俗套,又要高标准,还要经济节约,这是当初程京他们这批创业者定下的标准。这座3层的研发大楼建筑面积2万多平方米,从高空鸟瞰,基地宛如一片椭圆形树叶。浅绿色玻璃外墙和顶棚提供了充足的光线,让整个建筑通彻明亮。推开大门,左右两侧的墙上挂满了公司所获得的各类奖项、产品认证证书、专利证书,显然这样的成果展示还会不断延伸……

  大厅中央是博奥的展台,展示着创立近10年来博奥自主研发的各种产品:生物芯片、全线配套仪器、生物试剂与耗材、软件与数据库等……展台的支架由象征染色体的X和Y形状组成,体现着浓厚的“生物科技”味道。

  旋转的细胞芯片、DNA双螺旋结构、细胞、蝴蝶、海螺……这些图案被巧妙地布置在建筑内外,或明或暗。诸多元素来自程京的创意表达。

  郑强、麦凯斯、夏朝阳、张川等一批海内外的相关人才也被召至旗下。
  
  百炼方成钢

  2003年4月,博奥第一个生物芯片相关产品EcoScan扫描仪问世,当时正是SARS爆发的前1个月。

  随后国内的疫情迅猛发展,一时间人们几乎是谈“萨”色变。相关的科研机构迅速投入到这场“抗萨之战”中。

  当时的博奥人已经意识到生物芯片在这场战役中的重要性。他们召开紧急会议,成立了SARS病毒检测基因芯片研发项目组,并与国家疾病预防控制中心病毒疾病控制研究所联系,建立了合作研究关系,SARS病毒检测基因芯片研发项目正式启动。只用了7天时间,4月26日凌晨1点43分,项目组研制出专门用于SARS病毒检测的基因芯片。

  5月,博奥的研究人员带着他们的最新成果来到了SARS战斗的前线,参与了北京市SARS疑似患者的检测与甄别工作,他们在1周的时间内,对404例临床样品(血液、痰液、粪便等)进行了检测和分析。当SARS疫情结束的时候,博奥生物芯片检测的结果已经成了某些检测的标准。

  虽然只是小范围试用,但作为一种新兴的前沿技术,生物芯片在我国第一次投入临床应用就开始提供权威的结论。

  程京说:“虽然SARS影响了企业的正常行为,但这也给了我们大练兵的机会,既是困难,也是机遇。当时的情形虽然看起来有些悲壮,但经过这次洗礼,公司和中心内部上下取得了高度的一致,国家和部门领导对企业作出了高度评价,公司的产品也得到了市场的检验。”

  随后,博奥获得了第一张国家医疗器械证书、第一项生物芯片外国专利授权,推出世界第一张全基因组家蚕芯片,转录因子活性谱芯片、细胞活力电旋转检测芯片、遗传性耳聋检测基因芯片……
  
  国际博奕

  在生物芯片的发展过程中,开疆拓土的国际化竞争是博奥不得不面对的一场硬仗。主管博奥国际市场开发的副总裁孙英豪深有感触,当年他们在日本和美国寻找代理商时曾遭到多次冷遇,有几次都是顾不上吃早饭就要赶过去,好不容易找到对方公司后,见不到对方的高层不说,经常口干舌燥介绍半天后,对方就漫不经心的一句话:“我们更愿意选择美国和德国的产品。”

  程京说:“在生物领域创业不同于IT领域,不可能很快见到效益。而且生物技术其属性不像IT那样可以触摸,别人在认识的时候就比较困难。但我们不能轻易妥协,降低标准,放弃自己原来的目标。所以要想收获果实,必须先磨刀。”

  实力是对话的筹码和博奕的前提。仅用9年多的时间,博奥就开发出包括系列生物芯片及相关试剂盒、仪器设备、化学材料、软件和数据库在内的60多项产品,另有10项左右的产品正在开发过程之中。在此期间,博奥走过了从启动生物芯片技术研究到开始使其成果迈向产业化之路。员工由最初的几个人发展到400多人,人员结构也从最初清一色的科研人员,向研发、销售、管理人员均衡发展的方向调整。在博奥的人才队伍中,有相当一部分是归国留学生,他们都有在国外公司和大学任职的经历,既具备国际化的科学研究和管理经验,又了解中国市场和文化。

  2005年,美国《财富》杂志称博奥生物“已经成为中国第一家进入世界水平的生物技术公司。”世界著名生物芯片公司昂飞(Affymetrix)开始关注中国市场,并且还通过种种关系主动找上门来。昂飞公司创建于1992年,是全球生物芯片行业的先驱,占据着30%的全球生物芯片市场份额。

  程京原本以为这不过是行业霸主的一次礼节性拜访,没想到,昂飞公司的诸位高管一进大门,便不住地感叹:“在东方,还没有见过如此大规模的生物芯片公司。”从下午1点一直谈到晚上6点,外方还兴致勃勃,最后干脆谈到晚上10点。程京说:“这真是很让我们意外,双方居然都没签保密协议就开始谈……”

  2005年4月26日,博奥和昂飞签署合作协议,这被看作是博奥融入全球市场的重要一步。双方技术、专利、市场共享,并打算共建行业标准,博奥将在其微阵列服务项目中为昂飞公司提供全线基因芯片产品的服务。

  但接下来与昂飞的合作过程波折不断。孙英豪回忆他们第一次到美国昂飞公司时,对方提了一系列参数要求,要求博奥开发出专门读取昂飞基因芯片的个人扫描仪。“高层也没见到,样片也没给几个,虽然给了参数但其中的变数很大。”

  3个多月后,第一台样机便出炉了,这在昂飞公司需要六七个月甚至1年的时间。为了赶进度,员工们春节连家都顾不上回。程京说,博奥能有这样的速度,不仅仅是因为中国人聪明,更重要的是大家肯吃苦,有紧迫感:“我们已经落后别人很多了,只有快马加鞭。”

  当孙英豪带着产品赶到昂飞公司时,对方所有高层都围在一起,当他们小心翼翼地将面前这个精致小巧的东西抱到实验室,经过1天多的各项测试,才算完全放了心。

  从此之后,双方才开始真正意义上的深度谈判和合作。以前博奥的扫描仪可以读到5微米,但读昂飞芯片的扫描仪,分辨率高达1微米,这就要求机械加工能力、光学能力、数据处理的软件系统都要跟得上。

  从此,孙英豪感觉到腰杆硬了很多,“有强有力的研发团队支持,有了好的产品,在客户面前说话也硬气!”

  此后,诸多国际大公司希望和博奥合作,当程京问他们为什么不选国外的大品牌时,他们的回答很耐人寻味:“今非昔比”(That was, not now.)

  这一年,博奥生物的销售收入达到2600万元,而在3年前,这一数字仅为16万元。

  制定标准,抢占生物芯片话语权

  在生物、医药等行业,产业标准大多是由欧美国家制定。缺席的产业标准不仅使我们缺少在行业内的话语权,更重要的是常常使我们处于受制于人的被动状态。在具体实践中,“标准”缺席的直接后果是“众说纷纭、莫衷一是”,但更让人堪忧的是,“产业标准”的缺失将会给生物制药这个极其强调创新的产业形成严重的拖累。

  据统计,2005年全球生物芯片的产值约为23亿美元左右,其中美国市场产值约为15.8 亿美元。预计2010年全球生物芯片市场产值将达到42亿美元,年平均增长率约为14.1%。由于美国在全球生物芯片研发中长期居于主导地位,美国的很多著名生物芯片企业在全球市场中也扮演了技术、产品、专利和标准等全方位的特殊角色。

  所以,在国内的科研领域,科研者、管理者最开始是单纯强调发表文章,到后来开始注重专利保护,再到今天,大家已经意识到必须占领一个新的制高点——制定标准。

  博奥人清醒地意识到这一点,并走在了践行者的前列。2009年12月30日,由博奥作为主要起草人所起草的生物芯片基本术语、生物芯片用醛基基片、体外诊断用DNA微阵列芯片、激光共聚焦扫描仪等5个行业标准被国家食品药品监督管理局审定通过。

  走过9年多的建设发展历程,博奥已基本建成了集技术创新、成果转化、综合服务、人才培养于一体,具有国际先进水平的生物芯片研究、开发和产业化基地。建立起了包括基因、蛋白质、细胞和组织“四位一体”的系统化生物芯片技术服务平台,研制开发出了生物芯片、配套仪器设备、试剂耗材、软件数据库等4个系列60余项具有自主知识产权和较强国际竞争力的产品,其中多种芯片产品属国际首创。博奥生物以市场为导向,成功地探索出了一条“中心+公司”的企业化运行模式,基本具备了持续的技术创新能力和成果转化能力,走上了良性循环的发展轨道。2009年销售收入首次突破亿元大关并全面盈利。

  作为全国生物芯片标准化技术委员会的主任委员单位,博奥还积极推动和参与我国生物芯片技术的标准化工作,为促进我国生物芯片技术和产业的健康有序发展贡献力量。

  在程京看来,国内生物芯片产业的爆发性增长时期,可能要在2010年左右才会到来。博奥的目标是致力于成为中国生物芯片技术覆盖面最广、产品结构最丰富、市场开发能力最强的生物技术公司。

  创新中国的魅力  

  2005年,美国《时代周刊》的记者曾在《中国能创新吗》一文中写到:“从北京市中心到位于郊区的中国最重要的一个新兴产业的基地大约有45分钟的车程。一边是一只脚仍踏在贫困的发展中世界的中国,另一边是在生物技术和遗传工程领域接近世界前沿的中国,考虑到这45分钟跨越了中国两个世界,这样的距离不算远。车子离开主路——在这条路上,仍有许多中国人以自行车为交通工具,或者干脆步行——驶入令人眼前一亮的中关村生命科学园,仿佛从20世纪一下子进入了21世纪。在玻璃幕墙建筑里面,年纪轻轻的博士们正在从事DNA研究,克隆小动物……博奥生物具有自主研发能力,所以他们研制生产出的产品和服务兼具创新性和高性价比”。

  能不能创新,事实说了算。10年来,由博奥开发出多种与生物芯片相关的仪器,其性能指标在国际处于领先地位,研制的晶芯 LuxScan 10K系列芯片扫描仪不仅获得了欧盟CE认证和国家医疗器械注册证书,还被认定为首批国家自主创新产品、国家重点新产品以及2008中国检验医学十大先进仪器,是中国唯一出口欧美的微阵列芯片扫描仪。

  博奥的HLA基因芯片分型服务曾先后3次在国际大型HLA DNA分型测试中达到100%的准确率。

  博奥的HLA分型实验室成为中国第一家拥有实验室国家认可委员会和ISO17025认证的HLA分型检测实验室,目前,中华骨髓库已采用该技术并将其作为HLA分型入库的主要方法之一,打破了国外的垄断。以程京为技术带头人的博奥研发团队,利用自主创新技术,研制开发的“系统化生物芯片和相关仪器设备的研制及应用”项目于2007年获得国家技术发明奖二等奖。

  目前国内5大生物芯片研究中心都使用了博奥生产的仪器。成立近10年来,博奥生物已在相关领域申请专利127项,其中申请国际专利75项,已获得授权的国际专利为34项,已获得授权的国内专利达到77项,这样的成绩,不仅在国内同行中居于绝对领先地位,也为我国生物芯片领域拥有自主知识产权作出了贡献。

  2009年12月28日,“博奥生物产业研发基地”投资1.5亿元,正式签约入驻成都国际医学城,同一天,博奥独立医学实验室也正式开始运行,以生物芯片为基础向医院和诊所提供分子诊断、常规检测等高端特色医学检测服务。

  显然博奥在朝更高的目标迈进。

  当记者问到:下一步制约公司发展的瓶颈在哪里时,程京答道:“人才依然是一个瓶颈,再过两年,我们希望公司上市,一旦到了一个拐点,发展的势头就无法阻挡。到那时公司的运营、管理、研发、生产、销售都必须向真正的国际一流迈进。所以,我们希望能有更多的国际化人才加入到我们当中,我们的企业还将在欧美设立新的机构,这些都在期待更多人才的加入,特别是留学海外的高层次人才。”

  采访时,程京又回忆起了当初的工作——火车机车设计,今天的中国高铁已经四通八达,铁路大提速只是加快发展的中国的一个直接表现,在诸多领域,中国“加速度”已经开始让世人感受到创新中国的魅力。

  预言家阿瑟•克拉克在其小说《3001》中,曾有过这样的描述:1千年后的人可以将一种叫做“brain cap”的芯片植入大脑,芯片上坚硬的金属丝可以将知识直接输入大脑皮层,因此只需一张薄薄的芯片人们就能免去获取知识的艰辛。在现实社会中,一种叫做“生物芯片”的东西,也许会成为它的雏形。

  未来会给人们一个答案……

2010年04月15日 09:34:01  清华新闻网

更多 ›图说清华

最新更新