医学院高卫平研究组在《先进材料》上报道提高蛋白质药代和药效的新方法

  清华新闻网10月28日电 日前,清华大学医学院生物医学工程系高卫平研究组在材料科学国际知名期刊《先进材料》(Advanced Materials)上在线发表了题为《干扰素a融合类弹性蛋白多肽提高药代、肿瘤富集及抗肿瘤功效》(Enhancing pharmacokinetics, tumor accumulation, and antitumor efficacy by elastin-like polypeptide fusion of interferon alpha)的学术论文,在国际上率先提出了一种新型、通用、简单、高效的类弹性蛋白多肽融合方法(elastin-like polypeptide fusion, ELPfusion)用于精准设计蛋白质-高分子偶联物,通过该法所制备的干扰素a-ELP融合蛋白(IFN-ELP)具有产率高、成本低、生物活性保持好以及药代和药效显著提高等优势。高卫平研究员为本文的通讯作者,博士生胡瑾为第一作者。

      图1 通过ELPfusion方法精准设计IFN-ELP

  近年来,生物学和化学生物学的快速发展极大地推动了蛋白质药物的研发,越来越多的蛋白质药物被FDA批准用于疾病的治疗。与小分子药物相比,蛋白质药物具有高特异性和高活性等优点。但是,大多数蛋白质药物在体内的循环半衰期短,需要频繁、大剂量静脉给药(经常每天一次),副作用大,给病人带来沉重的经济负担,病人依从性差。一个重要实例是干扰素a(IFN-a),目前在临床上广泛用于治疗病毒性疾病(乙肝、丙肝及生殖器疣等)和癌症(黑色素瘤、淋巴癌、肾癌、毛细胞白血病等),但是它的循环半衰期较短(4-8小时),需要每天或一周三次大剂量给药,副作用较大,治疗效果差。

  用聚乙二醇(PEG)修饰蛋白质药物(PEGylation)或用人源白蛋白(HSA)融合蛋白质药物(Albufusion)是提高蛋白质药代的常用方法,但是具有明显的缺点,如:产物的生物活性大幅度降低;生产工艺复杂;产率低;成本高等。因此,如何提高蛋白质药代和药效是一个极具挑战性的生物医药问题。

  高卫平研究组创造性地通过基因工程技术将ELP与IFN-a融合,使用大肠杆菌、制备出IFN-ELP融合蛋白,产率高,成本低,并且较好地保持了IFN-a的生物活性(41%)。IFN-ELP的半衰期是IFN-a的28倍,在肿瘤中的浓度高达IFN-a的66倍。小鼠肿瘤模型上的药效测试表明,IFN-ELP几乎完全抑制了肿瘤的生长,而IFN-a仅能轻微地抑制肿瘤的生长(图2a,2c)。IFN-a对照组中小鼠的中值存活率仅为42天,但是IFN-ELP治疗组中小鼠的中值存活率明显延长至87天(图2b)。这些研究结果初步表明,ELPfusion有望替代PEGylation和Albufusion等现有方法成为提高蛋白质药代和药效的新方法,通过该方法可以研发出更多更好的创新生物药物用于癌症、肝炎等重大疾病的治疗。

图2 (a) 肿瘤生长抑制率;(b) 小鼠存活率;(c) 小鼠肿瘤生长实物图

  高卫平研究组的主要研究方向是生物材料与纳米医学,研究重点之一是设计合成下一代蛋白质偶联物(protein conjugates)用于疾病的诊断与治疗。该研究工作得到国家自然科学基金面上(21274043)和重点项目(21534006)的资助。

  论文链接请见:

  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201503440/abstract;jsessionid=679FC742D414F816F0C5E25A31E60E83.f02t03

供稿:医学院  学生编辑:常 松

2015年10月28日 10:02:14  清华新闻网

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