清华大学医学院董忠军课题组揭示NK细胞发育调节新机制

  清华新闻网1月28日电 1月26日,清华大学医学院董忠军博士领导的团队在自然杀伤(NK)细胞发育调控领域取得重要进展,在国际权威医学综合期刊《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine )上发表题为《PDK1 通过诱导E4BP4表达和维持IL-15反应性调节NK细胞早期发育》(PDK1 orchestrates early NK cell development through induction of E4BP4 expression and maintenance of IL-15 responsiveness)的研究论文,这一成果为理解NK细胞早期发育提供了重要线索。这是继2012年该课题组在Immunity上发表SAP蛋白调节NK细胞功能后又一重要发现。

  NK细胞是除了T,B淋巴细胞外的第三大淋巴细胞,担负着机体抗病毒,抗肿瘤和抗异源移植物的重任,这群细胞可以在不受外界“致敏”(priming)的情况下自发杀死机体“不想要”(unwanted)的异常细胞,因此,NK细胞数量和功能异常与肿瘤和持续性病毒感染的发生密切相关。通过自体过继回输体外活化的肿瘤患者NK细胞,治疗恶性肿瘤已经获得良好的治疗效果。因此,研究NK细胞发育分化和活化机制将有助于体外扩增该群细胞,便于临床治疗。

PDK1调节早期NK细胞发育的工作原理。

  NK细胞发育严格地依赖于白介素IL-15和转录因子E4BP4,后者是一种时钟调节蛋白。小鼠缺失IL-15或者E4BP4可导致NK细胞发育障碍,然而IL-15和E4BP4调控机理尚不清楚。该研究首次发现IL-15是通过活化能量代谢途径激活E4BP4表达。研究人员通过基因敲除的方法在NK细胞发育早期敲除PI3K下游的PDK1基因,发现NK细胞发育严重受阻,失去IL-15反应性;PDK1基因缺失小鼠不能有效清除肿瘤细胞和异基因骨髓移植;在机制上,研究人员进一步发现E4BP4可以通过正反馈环路上调IL-15受体的表达;然而,在NK细胞发育晚期基因敲除PDK1,NK细胞分化和生存不受影响。因此,该研究首次揭示PDK1通过正反馈环路调节NK细胞早期发育。

  董忠军研究员为本文通讯作者,医学院杨美香博士后为第一作者,一年级博士生李丹同学参与完成了部分工作。清华大学实验动物中心常在博士、中国科技大学田志刚教授、南京大学杨中州教授提供了重要的研究材料。该研究得到国家科技部重大科学计划、国家自然科学基金委员会、北京市自然科学基金委,清华大学-北京大学生命联合中心和国家博士后基金的资助。

  文章链接:http://jem.rupress.org/content/early/2015/01/20/jem.20141703.abstract

供稿:医学院 编辑:蕾蕾 

2015年01月28日 15:10:55  清华新闻网

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