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施一公团队首次捕获真核细胞剪接体三维结构

生命奥秘,我们解开关键一环

来源:人民日报 2015-8-24 赵婀娜

  这几天,生命科学领域的学者都在热议中国的一项重大成果。因为这项成果不仅标志着人类对生命过程和本质的理解又向前迈进了关键一步,也标志着困扰国际生命科学界二十几年的分子生物学“中心法则”中的一个关键步骤、一直以来充满神秘感的剪接体的三维结构终被揭示。

  这项成果来自清华大学生命科学学院施一公教授的团队。

  21日,施一公团队在《科学》(Science)同时在线发表了两篇研究长文,《3.6埃的酵母剪接体结构》和《前体信使RNA剪接的结构基础》。第一篇文章介绍了通过单颗粒冷冻电子显微技术(冷冻电镜)解析的酵母剪接体近原子分辨率的三维结构,第二篇文章在此结构的基础上进行了详细分析,阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。捕获真核细胞剪接体复合物的高分辨率空间三维结构,阐述剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理,这在世界范围都是第一次。

围绕基因表达过程的研究,已产生多个诺贝尔奖,施一公团队的研究被认为是其中最受瞩目的课题之一

  什么是剪接体?什么是RNA?施一公团队成果的价值何在?解答这些问题,还要从生物学的“中心法则”说起。

  “中心法则”是描述基因表达这一细胞最基础也是最核心的生命活动的一套规律,于1956年由英国生物学家克里克首先提出,对“中心法则”各个环节中重要生物大分子的组成、结构和功能的研究一直以来都是研究者追逐的前沿热点。

  在所有真核细胞中,基因表达分三步进行,分别由RNA聚合酶、剪接体和核糖体执行。第一步简称转录,即储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA(pre-mRNA);第二步简称剪接,即由多个内含子和外显子间隔形成的前体信使RNA通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子,转变为成熟的信使RNA;第三步简称翻译,即成熟的信使RNA通过核糖体的作用转变成蛋白质,从而行使生命活动的各种功能。

  描述这一过程的规律被称为分子生物学的“中心法则”,多个诺贝尔奖围绕此过程产生。其中,第一步与第三步中的RNA聚合酶及核糖体的结构解析已分别获得2006年和2009年的诺贝尔化学奖。

  第二步关键步骤,即实现从前体信使RNA到成熟的信使RNA转变的剪接过程中,剪接体是如何工作的,以及剪接体到底长什么样,是迄今为止国际生命科学领域最受瞩目的课题之一,而由于剪接体是一个巨大而复杂的动态分子机器,其结构解析难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体,因此也被认为是结构生物学的难题之一。

  从1977年基因剪接现象首次被发现至今,很多科学家都在对剪接体进行研究分析,但始终没有重大进展。不久前,来自剑桥大学分子生物学实验室的一个研究组宣布,将剪接体组装过程中一个前体复合物的分辨率提高到了5.9埃(1埃为十亿分之一米)。

  施一公团队的成果不仅将精度从5.9埃提高到了3.6埃,而且解析的对象是真正的剪接体,这是人类第一次在近原子分辨率上看到剪接体的细节,并阐述剪接反应进行的分子机制。

人类许多疾病都是由于基因的剪接差错,施一公团队的成果初步解答基础生命科学领域的核心问题

  许多人类疾病都缘于基因的错误剪接或是针对剪接体的调控错误。人类35%的遗传紊乱是由于基因突变导致单个基因的可变剪接引起的:比如,单个剪接位点的增加或缺失可能引起α-或β-地中海贫血症;可变剪接平衡紊乱导致的某些外显子不正常表达可能导致额颞骨痴呆症。一些癌症也与剪接因子的错误调控有关。因此,长久以来,剪接体的结构解析一直被认为是最值得期待的结构生物学研究之一。

  施一公团队的研究成果得到了世界同行的高度评价,不少专家认为,这一成果的完成不仅初步解答了基础生命科学领域长期以来备受关注的核心问题,也为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了坚实基础。

  美国加州大学圣地亚哥分校的细胞与分子医学系教授付向东认为,对剪接体近原子分辨率结构的解析,是RNA剪接领域里程碑式的重大突破,也是近30年中国在基础生命科学领域对世界科学做出的最大贡献。

  2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克评价说,两篇论文为理解剪接体的结构和工作机制带来了巨大突破。剪接体是细胞内最后一个被等待解析结构的超大复合体,而这一等待实在已经太久了,这一领域将来仍然有很多工作要做,在未来会有更多的剪接通路中不同阶段的结构被解析,甚至更高分辨率的结构、来自其他物种的结构,乃至最终获得人类剪接体结构。

敢于直面最富挑战的课题,有眼界、有自信,施一公团队由他和3个“85后”博士生组成

  全世界的科学家都在为之努力,为什么幸运女神眷顾了施一公团队?

  施一公认为,成果源于每一个精心雕琢的实验步骤,尤其是极为成熟的样品处理方法。首先,实验团队通过反复试验、筛选并结合大量文献资料的查阅,最终选择了裂殖酵母作为实验对象,并通过简化纯化步骤,实现了样品的完整性与稳定性。这是最关键的一步。

  值得一提的还有冷冻镜技术。早在几年前,施一公就已经意识到,冷冻电镜可能更有突破前景,于是,在极其困难的情况下,经努力争取,清华大学拥有了世界最大的冷冻电镜系统。“没有冷冻电镜技术,就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率。”施一公介绍。

  在团队成员杭婧看来,施一公选择这样一个极具挑战性的课题,就是因为他“胆大心细”。胆大是建立在眼界开阔、目光精准的基础上,心细则体现在对课题方向和时机的把握与掌控上。

  刚加入施一公的研究团队时,得知要做这样一个课题,杭婧曾有过担心和怀疑:“国内外有很多强有力的竞争对手,都在这一领域里探索多年,我们进入的时间不长,没有太多经验,真的能够做好这个课题吗?”

  一开始,他们选择了从小处着手,试图从解析剪接体复合物中的一些重要组成蛋白的结构开始,逐步接近目标。这些工作取得了一些成果,但却远远不够。

  真的要一直徘徊在从小的蛋白入手的道路上吗?经过慎重的考虑后,团队决定直面最富挑战的攻坚课题:完整剪接体的结构。正是这一次研究方向的调整,才使团队后来有机会见到了胜利的曙光。

  你可能想不到,在这个4人团队中,除了施一公,其他3个人都是“85后”博士生。这3位学生就是这两篇文章的共同第一作者——清华大学生命学院闫创业博士,医学院博士研究生杭婧、万蕊雪。其中,年龄最大的闫创业今年还不满30岁,而杭婧和万蕊雪则分别是26岁和25岁。在施一公看来,团队成员每人都有自己的特点,他们最需要做的,就是充分发挥自己的能力特长,通过长期严格的科研训练,在擅长的领域里做到极致。

  正是这3位年轻人,在施一公的带领下,实现了生命科学基础原理研究领域的一个重大突破。

记者手记

科学需沉潜之心

  从21日文章发表至今,施一公及其团队被问及最多的就是“能否斩获诺贝尔奖”。每当此时,他们总是给出朴素得不能再朴素的答案:能够通过这项成果让人类对生命过程和本质的理解再向前迈进一步,这个意义比其他任何奖项都更为重大。即便有记者反复问到研究成果究竟有怎样的临床价值,施一公也只是耐心地介绍,这只是生命科学领域基础研究的突破,距离治疗疾病的实际应用还有很大距离。

  听到这样的答复,或许有人会失望,可是,这样最为基础的研究,不正是当下科学界最急需、最可贵的吗?

  去除浮躁、功利之心,培植理性、求真与独立思考的科学精神,增进人类对自然界及人类自身的认识、推动科学的发展、聚焦整个人类的进步与受益……这样的基础研究,当下还是太少。

  做基础研究很苦,不仅与短期内可见的功利无缘,还需坐得住冷板凳。正如施一公所说,团队里一些成员已经近两年没有发表过一篇文章,生活单调得只有实验室—宿舍两点一线,常常几天几夜不合眼,只怕错过一个细节、一幅有价值的图像。

  但,科学不就是需要这样的沉潜之心吗?“沉”,沉静下来;“潜”,潜入进去,潜入生命的最深处、历史的最深处、学术的最深处。惟如此,科学才会更进一步,距攻克那些困扰我们的难题才会更近一步。

 

(http://news.tsinghua.edu.cn)
[更新:2015-08-24 15:32:51]
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