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施一公于《自然》首次揭示γ-分泌酶的原子分辨率结构

来源:新华网 2015-8-19 张漫子

  清华大学施一公研究团队18日在《自然》在线发表了题为《人源γ-分泌酶的原子分辨率结构》的文章,揭示了分辨率高达3.4埃的人体γ-分泌酶的电镜结构,为理解老年痴呆症发病机理提供重要基础。

  据介绍,此研究结果的意义在于首次展示了γ-分泌酶的原子分辨率结构,并在结构信息的基础上分析了γ-分泌酶中催化亚基PS1上的致病性的突变,对更进一步了解γ-分泌酶切割底物的机制、研究阿尔茨海默症的发病机理具有重要意义,也为开发治疗阿尔茨海默症的高效药物提供分子基础。

  阿尔茨海默症属于神经退行性疾病,又称老年痴呆症,临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块,神经元逐渐死亡,认知和记忆能力受损,病人逐渐丧失独立生活能力,最后脑功能严重受损直至死亡。我国目前患该病人口高达500万,由于预治手段不足、缺乏特效药物,该病有发病年龄提前、发病人数增加的趋势,然而其发病机理却有待揭示。

  目前研究已知β-淀粉样沉淀是该病的标志性症状之一,而β-淀粉样沉淀的产生是APP蛋白经过一系列蛋白酶切割产生的短肽聚集而来。在此切割过程中,最关键的蛋白酶是γ-分泌酶。

  2006年,施一公将阿尔茨海默症的发病机理作为研究方向,确定其中主要环节为解析γ-分泌酶的高分辨率结构,揭示了突变体的致病机理。

  2012年12月,施一公研究团队在《自然》报道PS1细菌同源蛋白PSH的晶体结构,在结构上初步分析了在阿尔茨海默症病人中发现的PS1突变位点;2014年6月,其与英国MRC分子生物学实验室白晓晨等人合作在《自然》报道了分辨率为4.5埃的γ-分泌酶复合物电镜结构;2015年3月,于《美国科学院院刊》报道PS1的细菌同源蛋白PSH具有与γ-分泌酶类似的底物切割活性,并解析该抑制剂与PSH的复合物结构。

 

(http://news.tsinghua.edu.cn)
[更新:2015-08-20 16:04:55]
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