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清华科研人员完备展现葡萄糖转运卵白事情机理

来源:人民网 2015-7-16 赵永新

  继去年在世界上第一次解析出人源次级转运卵白GLUT1的三维晶体布局后,清华大学颜宁研究组又得到新的重大冲破:得到了人源葡萄糖转运卵白GLUT3处于不同构象的3个高分辨率晶体布局,并通过与之前该组解析的GLUT1的布局比对,完备展现了葡萄糖转运卵白底物识别与转运的分子机理,为基于布局的小分子设计供给了直接依据。

  7月15日,《自然》(Nature)在线发表了相关文章《葡萄糖转运卵白识别与转运底物的分子基础》(Molecular Basis of ligand recognition and transport by glucose transporters)。清华大学生命科学结合中央博士后邓东和一年级博士生孙鹏程为本文的共同第一作者,颜宁传授为本文的通信作者。

  葡萄糖是地球上各种生物最主要的能源物质,为发展代谢供给能量,并且作为前体介入合成其他生命构成大分子。葡萄糖分子高度亲水,无法自由通过疏水的生物膜,其进出细胞必要依赖膜上的转运卵白完成。主要协同转运卵白超家族(Major Facilitator Superfamily, MFS)中的葡萄糖转运卵白GLUTs在此历程中至关主要。人体中的GLUTs共有14种,今朝研究比力清晰的是GLUT1、2、3、4(简称GLUT1-4)。它们卖力向人体的不同组织转运葡萄糖,好比GLUT1主要卖力葡萄糖进入红细胞和超过血脑屏蔽,GLUT2主要在肝、脾、小肠等内脏细胞中发挥作用,GLUT3卖力为神经体系摄取葡萄糖,GLUT4则是肌肉和脂肪组织的主要葡萄糖转运卵白。别的,越来越多的研究发明GLUT1和GLUT3在多种实体瘤中超量表达,这是因为肿瘤细胞的快速增殖使其处于缺氧情况中,无氧前提下依赖糖酵解产生的ATP(三磷酸腺苷)不到有氧代谢情况下的十分之一,因此肿瘤细胞必要大量表达GLUTs以满足葡萄糖的超量摄入,这一征象被称为“沃伯格效应”(“Warburg effect”)。这一征象使得GLUT1和GLUT3成为潜在的肿瘤细胞标志物,具有主要的诊断价值。别的,前期实验显示,一些GLUT1转运抑制剂在抑制小鼠肿瘤发展方面体现出较好的效果,使得GLUTs成为潜在的肿瘤治疗靶点。因此,GLUTs的布局生物学及生物化学研究将为这一潜在应用供给主要的分子基础。

  曩昔8年来,颜宁传授带领的研究组一向致力于体系展现GLUTs的布局与事情机理。2012年,她带领的团队解析了GLUTs大肠杆菌同源卵白XylE与底物分子木糖及抑制剂葡萄糖的复合物晶体布局,并通过同源建模初次刻画出GLUTs的大致布局,为研究GLUTs的转运机理研究供给了主要线索。今后,该团队聚焦于极富挑战性的人源葡萄糖转运卵白GLUT1-4的布局生物学研究,并于2014年初解析了具有近一个世纪研究历史、备受关注的人源GLUT1的三维布局,这也是第一个人源次级转运卵白的晶体布局。

  据颜宁介绍,GLUT1的布局处于向胞内开放的状况,只是GLUTs卵白在行使转运功效历程中众多构象的一种。为展现整个转运历程,得到GLUTs处于其他不同转运状况下的布局信息至关主要;为了理解底物识别,则需得到GLUTs与底物的复合物布局。针对这些问题,颜宁研究组精心设计实验,使用膜卵白脂立方相(Lipidic Cubic Phase, LCP) 结晶和微聚焦X-射线衍射,最终解析出人源葡萄糖转运卵白GLUT3处于3种不同状况的高分辨率晶体布局。其中GLUT3与底物分子葡萄糖的复合物晶体布局处于朝向胞外闭合的状况,分辨率高达1.5埃,是今朝为止分辨率最高的转运卵白布局。这一超高分辨率初次清晰地表明,GLUT3可以识别葡萄糖α和β两种异构体。

  为进一步得到GLUT3卵白向胞外开放的构象,研究组推测加入竞争性抑制分子麦芽糖或者纤维二糖之后,可能将GLUT3不变于面向胞外的构象。今后的生化实验证了然这一推测,最终研究组得到了GLUT3与麦芽糖结合的向胞外开放和向胞外闭合两种状况下的晶体布局。至此,通过进一步比力GLUT1向胞内开放的布局,GLUT家族卵白通过交替开放(alternating access)转运底物的整个历程已经基本出如今人们的眼前。这不但是对于GLUTs家族转运机制研究的冲破性进展,也为转运卵白范畴和膜卵白布局生物学范畴的研究起到了导向作用。同时,高分辨率GLUT3与底物结合的布局也为今后的小分子抑制剂的设计供给了主要的理论基础。

  此项研究得到科技部重大研究打算的帮助。颜宁是清华大学拜耳讲席传授,并得到美国HHMI国际青年科学家、国家天然科学基金委杰出青年基金和中组部首批青年拔尖创新人才打算的撑持。

 

(http://news.tsinghua.edu.cn)
[更新:2015-07-17 13:52:35]
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