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医学院李海涛课题组《基因与发育》发文解析组蛋白氨基末端甲基化分子机制

  清华新闻网11月24日电  11月15日,清华大学医学院李海涛研究组在《基因与发育》(Genes & Development)杂志发表了题为“NRMT1催化组蛋白氨基末端甲基化的分子机制”(Molecular Basis for Histone N-terminal Methylation by NRMT1)的论文,首次报道了人源氨基末端甲基转移酶NRMT1与人着丝粒组蛋白CENP-A的复合物晶体结构,并通过一系列生化实验,阐明了NRMT1识别组蛋白底物并进行氨基末端甲基化的分子机制。本工作进一步揭示了组蛋白修饰调控的复杂度和精密性。清华大学医学院博士生吴若溪为本文第一作者,李海涛为本文通讯作者。

NRMT1催化着丝粒组蛋白CENP-A的氨基末端甲基化。

  组蛋白甲基化,通常情况下,被认为发生在赖氨酸和精氨酸残基侧链上,是一类重要的表观遗传修饰密码,在转录调控、染色质高级结构组织及DNA修复等多种过程中发挥重要功能。近年来才有报导表明哺乳动物中组蛋白甲基化也可以发生在N-末端的alpha氨基上。例如,2013年,Foltz研究组发现着丝粒组蛋白CENP-A(一种在着丝粒区特异富集的组蛋白H3变体,如图红点所示)氨基端可以被甲基转移酶NRMT1修饰产生三甲基化,并促进CENP-A在着丝粒处alpha卫星DNA区域的分布,在有丝分裂过程中,对于维持染色质的正常凝聚和分离有着重要作用(Bailey et al,PNAS, 2013)。人源NRMT1是真核生物中第一个被鉴定出的alpha氨基甲基化转移酶(Tooley et al, Nature, 2010),可以催化包括CENP-A,CENP-B和RCC1在内的多种组蛋白和非组蛋白底物。尽管如此,关于NRMT1如何特异识别底物,以及如何催化组蛋白氨基末端甲基化的分子机制等关键问题尚不清楚。

  李海涛研究组在1.3埃和1.5埃分辨率水平解析了NRMT1/CENP-A/SAH以及NRMT1/DmH2B/SAH两种高分辨率三元复合物晶体结构。该工作阐明了NRMT1根据底物氨基末端前三位残基序列“Xaa-Pro-Lys/Arg”(Xaa表示为小侧链残基)选择性识别并催化底物发生氨基端甲基化的分子机理。结构分析还表明,NRMT1与其他SAM依赖的组蛋白甲基转移酶家族(SAM-MTase)成员,如DOT1L(组蛋白H3赖氨酸79甲基化转移酶)和PRMT7(一种组蛋白精氨酸甲基化转移酶)等的核心催化结构域高度相似,但与常见的SET结构域家族组蛋白甲基化转移酶差异很大。系统的体外生化实验验证了NRMT1结合与催化底物的关键残基,并揭示NRMT1具有进行性(processive)催化酶的特点,而这种进行性催化特性与NRMT1结合不同甲基化程度底物的偏好性相关。本研究成果对于理解其它NRMT家族成员如何完成催化,以及NRMT1如何催化其他蛋白底物等有着重要借鉴意义,同时也为基于结构的蛋白质改造以及后续生理功能实验提供了分子结构基础。

  李海涛实验室博士生岳媛和博士后郑向东参与了该项工作。本工作得到科技部973计划、清华-北大生命科学联合中心、生物治疗协同创新中心、清华大学221人才计划等资助。仪器设备使用得到“凤凰工程”蛋白质基础设施(清华)支持,衍射数据收集得到上海同步辐射光源BL17U1线站的大力支持与协助。

  文章链接:http://genesdev.cshlp.org/content/29/22/2337.long

供稿:医学院   编辑:常 松

 

(http://news.tsinghua.edu.cn)
[更新:2015-11-24 08:50:32]
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