清华刘万里研究组:他们发现了B细胞敏感活化的秘密!

快看,它抓住了那只蜜蜂!

图中的捕蝇草,形似贝壳,忽闪着一双长长的“睫毛”。看起来,它们悠然自得、形态舒展。殊不知,它是一位狡猾的猎手,正在伺机而动……

当“天真”的蜜蜂满怀好奇地落在捕蝇草上,捕蝇草便以迅雷不及掩耳之势关闭了大大的“贝壳”,捕捉住前来探险的蜜蜂,化作腹中的美餐。

如此千钧一发的情形,不仅仅发生在神奇的大自然中,在我们的身体内部也上演着类似的桥段。而科学家们,正是有机会偷看到上帝掌纹的人。

2018年,清华大学生命学院刘万里研究员课题组在《细胞生物学杂志》(Journal of Cell Biology)在线发表了名为《磷脂酰肌醇4,5-二磷酸操控机械力刺激下B淋巴细胞的激活阈值》(PI(4,5)P2 determines the threshold of mechanical force-induced B cell activation)的研究论文,报道了在抗原识别所触发的机械力刺激下,记忆性B淋巴细胞的IgG-BCR受体具有超低活化阈值的精细分子机制。

那么什么是B淋巴细胞,它又有什么作用呢?

简而言之,B淋巴细胞是机体免疫的主要防线之一,维系着人体的健康安全。但这并不是一道轻而易举就可以被触发的防线,它的启动需要B淋巴细胞磨砺出“超级英雄”般的本领。“宝剑锋从磨砺出”,B淋巴细胞也必须经历从“幼稚少年”到历经沙场的“超级英雄”的蜕变之路。“幼稚少年”在初次面临入侵机体的外来抗原这一“敌人”时,需要长时间的多次试探后才能消灭“敌人”;而历经沙场的“超级英雄”则能迅速对入侵的“敌人”作出反应,一招制敌,迅速消灭“敌人”。

如果我们将入侵机体的抗原比作蜜蜂,那么表达在B淋巴细胞表面的抗原特异性受体(BCR)就可以看作是捕蝇草,负责识别、拣选、捕获这些抗原。捕蝇草捕捉并消灭蜜蜂的一系列行为,就如同B淋巴细胞受到抗原刺激,作出活化反应来吞噬抗原。

历经沙场的“超级英雄”面对入侵的“敌人”,是怎样作出如此迅速的反应的呢?

这是由捕蝇草对蜜蜂触碰的敏感性决定的,越是对蜜蜂“接触”敏感的捕蝇草,越是能快速做出反应、捕捉并消灭蜜蜂。而有的捕蝇草由于对蜜蜂“接触”呈现反应惰性,只能是徒劳。

刘万里研究组将问题的关键聚焦在了记忆性B淋巴细胞的IgG-BCR受体对于抗原刺激的敏感性方面。理论上, BCR受体对抗原识别触发的机械力刺激越敏感,抗原被识别-捕获-内吞的可能性就越大。机制上,他们发现IgG-BCR的胞内段能富集细胞膜内层的PIP2(重要的细胞膜磷脂成分),致使IgG-BCR对抗原识别触发的机械力刺激更为敏感,可快速识别-捕获-内吞抗原。一旦IgG-BCR丧失这种富集PIP2的能力,便会使得IgG-BCR对抗原识别触发的机械力刺激呈现反应惰性。

刘万里研究组的这一发现从生物物理学的角度研究B淋巴细胞免疫活化的内在机理,从BCR对机械力刺激敏感度的调控机理上,诠释了BCR受体免疫活化能力的趋势差异。“我们认为,如果能将这种BCR与抗原识别之间的生物物理学特性,进行定向设计并且应用到下一代的疫苗开发中,可能将增强疫苗的免疫效力,更好地保护人类健康。”该文章的第一作者、生命科学学院的PTN项目博士生万政鹏表示。

这项研究实现了分子免疫学、细胞生物学、高精度活细胞成像和生物物理学等不同学科的优势交叉,在研究过程中得到了国内外同行的大力支持。

刘万里研究组一直致力于使用新型的高速高分辨率活细胞单分子荧光成像技术,结合传统的分子免疫学、生物化学和生物物理学研究手段,对B淋巴细胞的免疫活化及相关疾病的分子机理进行研究。继2013年在《免疫学杂志》(Journal of Immunology),2015年在《欧洲免疫学杂志》(European Journal of Immunology),以及2015年、2017年两次在eLife杂志上发表B淋巴细胞的免疫活化受到机械力调控的相关论文后,这一新成果是刘万里研究组对该领域的又一贡献。该研究由国家自然科学基金委、科技部和“青年千人计划”提供经费支持。

    素材提供

    生命学院 

     

    创意
    映像设计组

     

    文字
    高原

     

    设计制图
    赵存存
     
    编审
    卢小兵   程曦
    张歌明   张莉
     
    栏目统筹
    程曦
     
    编辑
    高原